У 614 перейшов до публічної проповіді ісламу в Мецці. Відкрито проголосив себе посланником єдиного Аллаха і сповістив про прийдешнє відродження і відплату (вічне блаженство для мусульман і вічні вогняні муки для невірних); запорукою порятунку проголосив формулу «Немає бога, окрім Аллаха, і Мухаммед - посланник Його». Більшість курейшитов не прийняло нову релігію; звернення до неї частини мекканцев призвело до релігійного розколу і викликало ворожість до пророка з боку курейшитского старійшин. Опоненти намагалися дискредитувати Мухаммада, оголошуючи його то чаклуном, то слугою Шайтана (Сатани), то божевільним поетом, і всіляко перешкоджали діяльності пророка (зривали проповіді, кидали в нього каміння, обсипали його образами), проте не наважувалися по відношенню до нього на якісь або жорсткі заходи, бо він перебував під захистом глави роду хашимітів - свого дядька і колишнього опікуна Абу Таліба. У відповідь на вимоги уявити надприродні докази своєї обраності Мухаммад висунув тезу, що він стоїть в ряду колишніх (старозавітних) пророків - Адама, Нуха (Ноя), Муси (Мойсея) і Іси (Ісуса), таких же людей, як і він. Неефективність антиісламської пропаганди змусила вождів курейшитов перейти до репресій; мусульмани були змушені здійснювати свої моління в таємниці; в 615 деякі з них бігли в Ефіопію. Прихильники язичництва зробили кілька спроб фізичного усунення Мухаммада.
Ухвалення ісламу двома впливовими курейшитов - Хамзою і Омаром - зміцнило позиції мусульман; вони вийшли з підпілля і стали відкрито молитися у Кааби. Лідери курейшитов змінили тактику, спробувавши підкупити пророка; вони також запропонували теологічний компроміс за рахунок внесення деяких поправок в сури. Провал переговорів посилив конфронтацію. У 617 курейшитов оголосили байкот мусульманам і їх захисникам (відмова від будь-яких контактів, від укладення шлюбів і торгових угод і т.д.). Прихильники Мухаммада залишили свої житла і влаштували табір біля будинку Абу Таліба. Язичники блокували табір; облога була знята тільки в 619. У 620 померли Абу Таліб і Хадіджа (Рік Скорботи); пророк взяв за дружину Сауда бинт Замана. Положення Мухаммада в Мецці різко погіршився, оскільки новий глава роду хашимітів Абу Лахаб був противником ісламу. У пошуках притулку і підтримки він відправився в Таїф (на південний схід від Мекки), але зустрів там ворожий прийом і був змушений повернутися додому.
Відносини Мухаммада з Мединський іудеями поступово погіршувалися. Демонстративним знаком розбіжності ісламу з іудаїзмом стало його повеління звертатися під час намазу не в бік Єрусалиму, як раніше, а в бік Мекки. Після сутички на ринку мусульман з членами племені Бану кайнука, що сповідав іудаїзм, вигнав все це плем'я з міста. За наказом пророка був убитий його непримиренний противник іудейський поет Кааба.
Після невдачі під Медіною антиісламська коаліція розпалася, і ініціатива перейшла до мусульман. Вони провели каральну експедицію проти Бану Курайза, вирізавши всіх чоловіків і продавши в рабство жінок і дітей. У 6-й рік Хіджри Мухаммад з загоном в 1400 чол. рушив на Мекку для здійснення умри (малого паломництва). У Худайбийа він уклав десятирічне перемир'я з курейшитов: з наступного року йому було дозволено відвідувати Каабу; арабські племена отримали право вступати в союз з Мухаммадом; в той же час він зобов'язався повертати курейшитов втікачів з Мекки. Однак незабаром пророк частково порушив угоду, відмовившись видати сховалися в Медині мекканских мусульманок; одночасно він наклав заборону на шлюби мусульман з невірними.
Отримавши можливість вільно контактувати з будь-якими арабськими племенами і вести серед них місіонерську діяльність, Мухаммад значно розширив кількість своїх прихильників; іслам прийняв ряд впливових курейшитов. Він направив послання із закликом звернутися в його віру правителям сусідніх країн - візантійського імператора Іраклія, іранському шахові Хосрову Молодшому, ефіопському Негусу Асхаму, візантійським намісникам Єгипту і Сирії, арабському правителю Бострем, князям Бахрейну, Оману та Ємену; іслам прийняли тільки ефіопський негус і правителі Бахрейну і Оману.
Скориставшись перемир'ям з курейшитов, Мухаммад завдав удар по арабським племенам іудейського віросповідання: в 7-й рік Хіджри (628-629) він розгромив їх поселення в оазисах Хайбар, Фадак і Ваді-ль-Кура, відкривши шлях для поширення ісламу на півночі Аравії; частина жителів була залишена на цих землях на умовах сплати подушного податку або половини врожаю.
Мусульманська традиція оснащує біографію Мухаммада різними чудовими подробицями. Повідомляється, що при народженні пророка з утроби Аміни розлилося світло, осяяв всю Аравію до кордонів з Сирією. Чудеса супроводжували немовляти на шляху з Мекки в пустелю і під час його перебування у кочівників: у не давала молока верблюдиці вим'я наповнилося молоком, виснажена ослиця обігнала весь караван, вівці, що паслися на безплідних землях, поверталися ситими. Після закінчення чотирьох років життя у годувальниці Халіми до нього з'явився посланий Аллахом архангел Джибріл: він розсік йому груди, витягнув з неї серце, відділив згусток крові ( «доля Шайтана»), промив серце в золотом тазу водою Замзама, поєднав дві половинки і вклав назад . Аллах чудесним чином дозволяв прийняла його бідній сім'ї Абу Таліба досхочу насичуватися невеликим кількість їжі. Під час поїздки з Абу Талібом в Сирію християнський монах Бахіра розпізнав у ньому «владику світів» і посланця Всевишнього по схилялася перед ним деревах і каменях і по знаку на його спині. Досягнувши сорокарічного віку (віку досконалості) став отримувати знамення про свою майбутню місії, і на нього зійшов дар передбачення.
З цього моменту Аллах і його посланці направляють дії пророка. Всевишній удостоює Мухаммада одкровень; дозволяє йому почати публічну проповідь; лякає страшними видіннями його вбивць, суворо зупиняє, коли пророк має намір зробити ряд теологічних поступок курейшитов; Джибріл особисто навчає його здійснювати намаз. Після невдачі в Таїф Аллах зміцнює зневіреного Мухаммада і посилає йому на допомогу ангела з дорученням захищати мусульман від невірних. Коли невіруючі мекканці вимагають від пророка знамення, Всевишній розколює місяць на дві частини. Проповідь пророка поширюється не тільки на людей, ні і на надприродний світ: під час перебування в Нахля його слова почули кілька джинів (вогняні духи); повернувшись до своїх родичів, вони поширили серед них істини ісламу.
Кульмінаційним моментом взаємодії Мухаммада зі світом надприродного є Нічне Подорож: в одну з ночей Джибріл відвіз Мухаммада до Єрусалиму на Бурак, білому звірі з довгою спиною, довгими вухами і крилами на ногах (пізніша традиція вважала Бурака крилатим конем з людським обличчям), а потім підніс його у вищі сфери, провівши через сім небес до Лотосу крайньої межі і до самого Аллаху, який наказав мусульманам здійснювати щодня п'ятдесят намазів, але на прохання Мухаммада скоротив це число до п'яти.
Хіджра і наступні події в значній мірі розглядаються як боротьба трансцендентних сил. Коли Ібліс (Диявол) порушив в серцях курейшитов бажання вбити пророка, Джибріл наказав тому виїхати в Ясриб і навіть вказав точний час від'їзду. Мухаммад врятувався з Мекки, чудесним чином вислизнувши від переслідувачів. На його прохання Аллах вселив мухаджири любов до Медини і позбавив їх від хвороб, зробивши місцевий клімат здоровим. Всевишній звелів Мухаммаду почати війну проти невірних. У битві біля Бадра курейшитов надихав Ібліс, проте після появи на полі бою тисячі ангелів під керівництвом Джибріла він втік до Червоного моря і зник в його водах. Під час будівництва рову для захисту Медіни від невірних Мухаммад наситив безліч людей декількома ячмінними коржами, м'ясом одне козеня і жменею фініків, перетворив тверду породу в пісок і трьома ударами розбив скелю, отримавши при цьому три бачення про прийдешні перемоги - захоплення Сирії, розгромі Ірану і підкоренні Ємену; в ході важкої оборони міста Аллах зміцнив дух мусульман, пославши звістку про швидкому успіху, а потім змусив ворогів відступити, наславши на них ураган і військо ангелів. У битві біля вади Хунайн Всевишній вселив мужність в правовірних, під натиском язичників вдарившись у втечу, і відправив їм на допомогу своє «невидиме воїнство»; пророк же засліпив ворогів, кидаючи їм в обличчя жмені землі. Незадовго до смерті Аллах послав Мухаммаду сон, в якому йому було даровано всі скарби земні, проте він відчув біль від двох виросли на його руках браслетів, отримавши тим самим попередження про швидку появу двох лжепророків. Перед самою смертю пророк усамітнився з Джібріль в мединской мечеті, де вони двічі звірили текст Корану, щоб в чистоті зберегти його для віруючих.