Науково-практична конференція «Рецидивирующие респіраторні інфекції у дітей»
Зі вступним словом виступив д.м.н. професор, академік РАН, директор НЦЗД, голова виконкому Союзу педіатрів Росії А.А. Баранов, зазначивши важливість гострих респіраторних інфекцій (ГРІ) в структурі захворюваності населення Росії. При цьому найбільшу актуальність проблема ГРІ набуває в педіатричній практиці в зв'язку з їх значною поширеністю в дитячій популяції, високим ризиком розвитку серйозних ускладнень; ГРІ - можлива причина смерті у дітей перших трьох років життя. Це пояснюється особливостями становлення імунної системи дитини, широким різноманіттям збудників (віруси, бактерії, внутрішньоклітинні мікроорганізми), високою контагіозністю вірусних інфекцій, нестійким імунітетом до ряду з них (респіраторно-синцитіальних віруси, віруси парагрипу) і іншими факторами. А.А. Баранов побажав учасникам конференції плідної роботи та впровадження отриманих знань в свою практику.
З доповідями виступили д.м.н. професор, член-кореспондент РАН, заступник директора ФГБУ НЦЗД МОЗ Росії, директор НДІ педіатрії НЦЗД, член виконкому Міжнародної педіатричної асоціації, президент Європейської педіатричної асоціації (EPA / UNEPA), радник ВООЗ, завідувач кафедри алергології та клінічної імунології педіатричного факультету Першого МГМУ ім. І.М. Сеченова, завідувач кафедри факультетської педіатрії № 1 педіатричного факультету РНІМУ ім. Н.І. Пирогова Л.С. Намазова-Баранова; д.м.н. професор, завідувач кафедри факультетської педіатрії №2 педіатричного факультету РНІМУ ім. Н.І. Пирогова А.П. Продеус; д.м.н. професор, керівник педіатричного алергологічного відділення дитячої лікарні «Бамбіно Джезу» (Рим, Ватикан) Фіокко Алессандро (Fiocchi Alessandro); д.м.н. керівник центру вакцинопрофілактики інфекційних захворювань НДІ дитячих інфекцій (НІІД), головний позаштатний спеціаліст з вакцинопрофілактики ДКЗ Санкт-Петербурга С.М. Харитина; к.м.н. завідуюча відділенням відновного лікування дітей з алергологічними захворюваннями і захворюваннями органів дихання НЦЗД А.А. Алексєєва.
Найчастіше вживають термін «часто хворіють діти» (ЧБД). У зарубіжній літературі використовується термін «рецидивні інфекції респіраторного тракту». ЧБД - умовна група диспансерного спостереження, що включає дітей, схильних до частих респіраторних інфекцій, що виникають через транзиторних, коррігіруемих відхилень в захисних системах організму дитини, і які не мають стійких органічних порушень в них [1] (табл. 1).
Також існують критерії для рецидивуючих інфекцій, які залежать від нозологічної форми (табл. 2).
Часті ГРІ пов'язані зі зміною імунного реагування внаслідок несприятливого впливу на організм дитини в анте- та / або перинатальний періоди, недостатньою пасивної імунізації (недолік грудного вигодовування), фізіологічної незрілості імунної системи, генетичної схильності до Th2-типу імунної відповіді, впливу чинників, пов'язаних з великим числом контактів з потенційними збудниками (відвідування дитячого садка), факторів навколишнього середовища (куріння, полютантів) [2].
Спектр збудників ГРІ давно відомий, до них відносяться найбільш значущі бактерії (Str. Pneumoniae, H. influenzae, Str. Pyogenes, E. coli, Staph. Aureus і ін.), Основні вірусні збудники (РС-вірус, аденовірус, віруси грипу і парагрипу) і атипові агенти (хламідії, мікоплазма).
Неухильне зростання захворюваності респіраторними інфекціями обумовлений відсутністю адекватної масової специфічної імунопрофілактики, нераціональним призначенням антибактеріальної терапії та протизапальних засобів, що може привести до формування хронізації і рецидиву інфекційного процесу, а також виникнення резистентності до збудників. Немає доказів ефективності застосування антибактеріальних препаратів при неускладненому ГРІ та гнійному риніті. Антибіотики (АБ) показані при синуситі, отиті і пневмонії. Таким чином, у цих пацієнтів формується порочне коло: при використанні АБ розвивається імуносупресія, а отже, збільшення частоти захворювань. Проф. В.К. Таточенко вважає: «Лікар при першому контакті з дитиною, у яких симптоми ГРВІ, схильний переоцінювати можливу роль бактеріальної флори і призначати антибіотики частіше, ніж це необхідно. Необхідно пам'ятати, що при респіраторному захворюванні вірусної етіології антибіотики неефективні і ... шкідливі ».
Значну частину групи часто і тривало хворіють дітей складають діти з алергічними захворюваннями. Результати імунологічного обстеження дітей з респіраторними проявами алергії (бронхіальна астма), шкірними проявами (атопічний дерматит), а також змішаними респіраторно-шкірними проявами свідчать про те, що у таких хворих мають місце зміни у функціонуванні різних ланок імунної системи. Це обумовлено вродженими особливостями їх імунної відповіді (переважання Тh2-лімфоцитів, відповідальних за диференціювання В-лімфоцитів в IgE-продукують плазматичні клітини, зниження фізіологічного інгібуючої дії інтерферону-γ (ІФН-γ) на синтез IgE, що приводить до його гіперпродукції, зниження продукції секреторного IgА), що визначає як тяжкість перебігу алергічної патології, так і частоту і тривалість ГРІ, які в свою чергу викликають загострення алергічних хвороб.
За словами проф. А.П. Продеуса, «за останні 50 років імунологія разом з усією її діагностикою і всієї її терапією стала однією з найпопулярніших, складних і, на жаль, скандальних галузей медицини». Динамічні зміни показників імунної системи відбуваються у відповідь на різні стани організму: інфекції, травми, пухлини, що є нормальною реакцією живого організму. Основна функція імунної системи - боротьба з усім чужорідним (будь то бактерія або пухлинна клітина), забезпечення підтримки Гомі-стазу і узгодженої роботи органів і систем. Імунна система - сукупність дискретно розташованих органів і тканин, пов'язаних через лімфатичні і кровоносні судини. Основна структурно-функціональна одиниця - мігруюча клітина.
В останні роки завдяки інтенсивному вивченню лімфоїдної тканини, асоційованої з слизовими, стало очевидним її участь у всіх реакціях, що протікають в слизових оболонках. Лімфоїдна тканина, асоційована зі слизовими оболонками (мукозит-асоційована лімфоїдна тканина - MALT), відноситься до периферичних органів імунної системи. У неї входять всі системи, що мають епітелій: шлунково-кишковий тракт (ШКТ), бронхи, урогенітальний тракт, поверхня очі.
Таким чином, захист всіх внутрішніх і зовнішніх епітеліальних покривів організму здійснюється за допомогою MALT:
• TALT: носоглотка, евстахиева труба, вухо;
• NALT: носова порожнина, рот і ротоглотки, кон'юнктива;
• BALT: трахея, бронхи, легені, молочні залози;
• GALT: стравохід, шлунок, тонкий кишечник; товстий кишечник і проксимальні відділи урогенітального тракту; дистальні відділи урогенітального тракту;
• SALT: шкіра (дерма).
Головними антиген-презентірующімі клітинами MALT є дендритні клітини. Тільки дендритні клітини, ведуть свій початок з кісткового мозку, здатні безпосередньо активувати Т-лімфоцити. Не слід забувати, що продукція імммуноглобулінов також залежить від Т-клітин, тому В-зони лімфоцитів завжди знаходяться в сусідстві з Т-зонами. Залежно від зовнішніх стимулів в слизовій (цитокіни, мікроби, клітинний детрит, непатогенні чинники та ін.) Функції дендритних клітин різні, можуть вести до стимуляції різних типів Т-хелперів, які в свою чергу розгортають різні типи реагування. Th1-лімфоцити відповідають за Т-клітинний тип запальних реакцій, Th2 - за гуморальний і Th3 (Treg) - за імуносупресію. Дендритні клітини знаходяться в епітелії і власному шарі MALT, однак серед них переважають незрілі клітини. Вони здатні поглинати антиген, але внаслідок відсутності експресії на їх клітинній мембрані HLA II класу і ко-стимулюючих молекул не можуть представляти ці антигени Т-лімфоцитам. В даному випадку ними продукуються протизапальні цитокіни, головним з яких є IL-10. Контакт таких дендритних клітин з Т-лімфоцитами пригнічує Т-клітинно-опосередковані реакції (виникають иммуносупрессия і толерантність Т-клітин). Сигнали, що сприяють дозріванню дендритних клітин, виникають при нефизиологических умовах. Порушення цілісності тканини (контакт з мікробними організмами, запальними цитокінами, трансплантаційна хірургія, синдром «сухого ока», алергія та ін.) Викликає появу «сигналів небезпеки». Тоді на дендритних клітинах експресуються HLA II класу і ко-стимулюючі молекули (CD80, CD86, CD40). Це дозволяє представити антиген Т-клітинам зі зміщенням імунної відповіді в бік Th1-типу і продукцією прозапальних цитокінів (IL-2, IFN-g, TNF-a). Поява цитокінів призводить до ще більшої активації лімфоцитів за допомогою молекул адгезії, внаслідок чого активуються стромальні клітини, вивільняються металлопротеінази, які викликають дегенеративне ремоделирование екстрацелюлярного матриксу навколо епітеліальних клітин.
На сьогоднішній день найкраща система профілактики рецидивуючих інфекцій респіраторного тракту - це формування власного адекватного імунної відповіді. Інтерес клініцистів, що займаються профілактикою інфекційних захворювань, обґрунтовано викликають імуномодулятори мікробного походження (ІМП).
Основною мішенню для ІМП в імунній системі (ІС) є клітини вродженої ІС: мононуклеарние фагоцити, природні кілери, В-лімфоцити, поліморфноядерні лейкоцити, епітеліальні і дендритні клітини. Під дією ІМП відбувається швидка активація цих клітин, яка найбільш часто проявляється у вигляді 2 феноменів: зростанні їх ефекторних потенціалу та продукції цитокінів. Отже, на відміну від адаптивної ІС, тонко настроюється на кожен проник в організм антиген, система вродженого імунітету сфокусована на декількох висококонсерватівних структурах. Ці структури отримали назву «патоген-асоційовані молекулярні образи» (patogen-associated molecular patterns (PAMP)), а відповідні їм рецептори вродженої ІС - «образ-розпізнають рецептори» (pattern-recognition receptors (PRR)). Найбільш відомими PAMP є бактеріальний ліпополісахарид (ЛПС) (грамнегативнібактерії), ліпотейхоевая кислоти (грампозитивні бактерії), пептидогликан (грамнегативні і грампозитивні бактерії), маннани, бактеріальна ДНК, двуспіральная РНК (віруси) і глюкани (гриби) (рис. 1) [ 3].
Незважаючи на значні хімічні відмінності цих речовин, все Рамрі мають загальні властивості:
• Рамрі синтезуються тільки мікроорганізмами; їх синтез відсутня в клітинах макроорганізму. У зв'язку з цим розпізнавання Рамрі будь-яким з PRR є сигналом про наявність в організмі господаря інфекції; Рамрі є найбільш загальними в світі мікроорганізмів структурами, характерними для великих таксономічних груп (цілих класів) патогенів.
• Структури в складі Рамрі, які розпізнаються PRR (а значить, і вродженою ІС), є важливими для виживання і патогенності мікроорганізмів. Відповідно до цього Рамрі мають найбільш низьку швидкість структурних змін в процесі еволюції мікроорганізмів.
Серед сигнальних рецепторів центральне місце займають так звані Toll-like рецептори (TLR) і NOD рецептори. У людини сімейство TLR в даний час налічує 13 видів, 10 з яких розпізнають практично всі відомі Рамрі грам позитивних та грам бактерій, вірусів і грибів. Крім того, серед лігандів TLR можуть бути окремі ендогенні і синтетичні речовини. Лігандами для NOD1 і NOD2 рецепторів є різні фрагменти пептидогликана - основного компонента клітинної стінки всіх бактерій.
Сигнал з TLR і NOD рецепторів ініціює синтез ІЛ 1, 2, 6, 8, 12, фактора некрозу пухлини-α, інтерферону γ, гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого фактора. На рівні організму активація синтезу і секреції перерахованих молекул призводить до розвитку запальної реакції з підключенням всіх наявних систем захисту від патогенів. На клітинному рівні ефект реалізується в 3 напрямках. По-перше, відбуваються активація самих фагоцитів і значне посилення їх ефекторних потенціалу (фагоцитоз, переваривающая активність, продукція активних форм кисню). По-друге, вже наявні антиген-специфічні клітини адаптивного імунітету переходять в активований стан і підсилюють свої ефекторні функції. Зокрема, зрілі В-лімфоцити збільшують продукцію Ig і стають більш чутливими до антигенної стимуляції, а Т-ефектори нарощують кілерні функції. І, по-третє, відбуваються активація (праймінг) наївних лімфоцитів і підготовка їх до початку адаптивного імунної відповіді. Для реалізації ефекту з сигнальних PRR не потрібно проліферації клітин і формування антиген-специфічного клону (необхідних при адаптивному імунній відповіді), і ефекторні реакції після розпізнавання даними рецепторами Рамрі наступають негайно. Цей факт пояснює високу швидкість вроджених імунних реакцій.
Проведені протягом останніх десятиліть дослідження дозволили розробити нові препарати, механізм дії яких більш вивчений, а також доведена їх клінічна ефективність в лікуванні інфекцій. Серед цієї групи імуностимуляторів Рибомунил викликає особливий інтерес в силу його подвійної дії - вакцинують і імуностимулюючої.
Вакцинальний ефект рибосомальні-протегліканових комплексів (на прикладі Рибомунілу) обумовлений наявністю в препараті рибосомних фракцій Str. pneumoniae, Str. pyogenes, H. influenzae, K. pneumoniae. Пер-оральний прийом препарату призводить до контакту антигенів збудників, що містяться в рибосомах, з макрофагами, що знаходяться в слизових шлунково-кишкового тракту, і подальшої їх презентації лімфоцитам MALT-системи. В результаті з'являються коммітірованние клони В-лімфоцитів, які продукують специфічні антитіла до антигенів тих збудників, рибосоми яких містяться в препараті (рис. 2).
Міграція коммітірованних В-лімфоцитів з пий-ерів бляшок в інші лімфоїдні органи MALT-системи (піднебінні і глоткові мигдалини, лімфоїдні освіти респіраторного тракту та ін.) І подальша їх диференціація в плазмоцити призводять до продукції специфічних секреторних-IgA і розвитку ефективної місцевої імунного захисту проти Str. pneumoniae, Str. pyogenes, H. influenzae, K. pneumoniae.
Важливим аспектом спостереження дітей з рецидивуючими ГРІ є вакцинація. Встановлено, що у ЧБД через повторні респіраторних інфекцій порушується графік планової вакцинації. Часто передумовами до відмови від вакцинації дітей, особливо часто хворіють, є негативне ставлення батьків до щеплень і збільшення захворюваності в поствакцинальний період.
Згідно з даними НІІД, структура захворювань, діагностованих у дітей в поствакцинальном періоді, наочно демонструє, що на 2-му місці після ГРІ виявляються гострі кишкові інфекції (ГКІ) (рис. 3). Поява симптоматики даної патології у дитини, швидше за все, і не пов'язане з проведенням вакцинації; швидше за все, дитина під час вакцинації перебував в інкубаційному періоді чи був інфікований після вакцинації.
Таким чином, результати численних клініко-імунологічних досліджень дозволяють вважати застосування рибосомальної-протеоглікановие комплексу патогенетично обгрунтованим методом профілактики і лікування дітей, які страждають рецидивуючої та хронічної ЛОР-патологією, бронхолегеневі захворювання, в т. Ч. Інфекційно-індукованої на бронхіальну астму.
Огляд підготовлений А.Р. Бабаян, лікарем-педіатром відділення невідкладної педіатрії НДІ педіатрії ФГБУ НЦЗД МОЗ РФ