Головна »» Статті для фахівців
М. Карнейро де Мура
Патогенез НАСГ до кінця не вивчений. Спільними з алкогольним гепатитом є два основних патогенетичних механізми:
- окислювальний стрес;
- TNF / ендотоксин-опосередковане ушкодження.
Велика привабливість висування перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) на роль найважливішого універсального патогенетичного механізму розвитку НАСГ на тлі жирової дистрофії печінки різної етіології полягає в тому, що ефектами ПОЛ можна пояснити основну частину спостережуваних при стеатогепатиті гістологічних змін. ПОЛ з пошкодженням мембран призводить до некрозу клітин і формуванню гігантських мітохондрій. Альдегіди - продукти ПОЛ (4-гідроксіноненал і малондіольдегід) - здатні активувати зірчасті клітини печінки, які є основними продуцентами колагену, а також викликати перехресне зв'язування цитокератинів з формуванням тілець Меллорі і стимулюватихемотаксис нейтрофілів.
У роботі групи Pessoyre було висунуто припущення, що наявності окисляемого жиру в печінці досить, щоб з'явитися тригером каскаду ПОЛ. Однак у багатьох пацієнтів стеатоз печінки ніколи не прогресує до стадії розвитку некротичних-запальних змін і фіброзу. Це дозволяє припускати, що крім стеатоза ( "першого поштовху") для розвитку стеатогепатиту потрібна наявність деяких інших чинників ( "другого поштовху"). Можна думати, що такі фактори найбільш доступні для виявлення в ситуаціях, коли стеатоз асоційований з гепатитом, що спостерігається, наприклад, при алкогольної хвороби печінки і на тлі прийому деяких медикаментів.
Вважається, що ендотоксини і цитокіни, вироблення яких индуцируется під впливом ендотоксинів, включаючи фактор некрозу пухлини-a (TNF-a) і деякі TNF-індуцібельная цитокіни, такі, як інтерлейкіни (IL) -6 і -8, також залучені в патогенез алкогольного стеатогепатиту і подальшого розвитку цирозу. Деякі дані свідчать про роль цих цитокінів в прогресуванні ураження печінки при НАСГ. Лікування метронідазолом поліпшує перебіг захворювання, що розвинувся після накладення ілеоеюнального анастомозу і при інших ситуаціях (наприклад, при тривалому тотальному парентеральномухарчуванні), що підтверджує важливе значення ендотоксемії і ендотоксин-індукованих цитокінів в патогенезі НАСГ. Більш того, дослідження на мишах з генетично зумовленим ожирінням показують, що на тлі розвивається у цих тварин стеатозу печінки вони дуже чутливі до ендотоксин-опосередкованого пошкодження печінки. Парадоксально, що у мишей з надмірною вагою після введення ендотоксину спостерігається знижена продукція TNF-a. Це дозволяє припускати, що стеатоз якимось чином підвищує чутливість гепатоцитів до токсичного впливу TNF-a та / або інших цитокінів. Існує гіпотеза, що Токаю сенсибілізація включає підвищення сприйнятливості гепатоцитів до дефіциту АТФ, що розвивається внаслідок адаптаційних змін мітохондрій у відповідь на надлишок субстратів окислення. На сьогоднішній день існує доказ дисфункції макрофагів у пацієнтів з надмірною масою тіло. Макрофаги, виділені від мишей з генетично зумовленим ожирінням, виробляють підвищені кількість IL-6, простагландину Е2, молекул супероксиду і перекису водню. Це може призводити до порушення клітинного мікрооточення в печінці і викликати фенотипічні зміни адаптаційного характеру в сусідніх гепатоцитах, в тому числі зміни вироблення енергетичних молекул в мітохондріях, описані раніше.
клінічна картина
Як і у випадках багатьох хронічних захворювань печінки іншої етіології, у більшості пацієнтів НАСГ протікає безсимптомно. Внаслідок цього стеатогепатит часто діагностується завдяки виявленню патологічних відхилень показників крові при рутинному обстеженні. Привертають увагу і неспецифічні клінічні симптоми у цих хворих (загальна слабкість, підвищена стомлюваність і невизначене відчуття дискомфорту у верхньому правому квадранті живота). За даними літератури, в 75% випадків при огляді пацієнта з НАСГ виявляється гепатомеголія. Ознаки портальної гіпертензії виявляються рідко, хоча збільшення селезінки має місце приблизно в 25% випадків.
При лабораторному дослідженні найчастіше виявляється 2-3-кротное підвищення активності АлАТ і АсАТ в сироватці крові. Співвідношення цих показників не дозволяє провести різницю між алкогольним і неалкогольний ураженням печінки. Підвищення активності лужної фосфатази і у-глутомілтранспептідази (g-ГТП) при НАСГ також спостерігається досить часто. Гипербилирубинемия, збільшення протромбінового часу і гіпоальбумінемія мають місце лише у деяких хворих. Зміни ліпідного спектра крові і / або підвищення вмісту глюкози крові досить характерні для НАСГ і відзначаються у 25-75% пацієнтів.
Результати власного дослідження засновані на спостереженні 105 хворих, у яких при гістологічному дослідженні печінки була виявлена картина стеатогепатит, схожого з алкогольним. У цій групі переважали хворі жіночої статі з надмірною масою тіла і на цукровий діабет. Клініко-лабораторні прояви при НАСГ були єдині з струмовими у амбулаторно які спостерігалися пацієнтів алкогольним гепатитом, але відрізнялися від які мали місце у госпіталізованих хворих з таким же діагнозом. Цироз печінки діагностований у 8% випадків НАСГ (у 47 пацієнтів відзначався значно виражений фіброз), в 38% - у амбулаторно які спостерігалися хворих алкогольним гепатитом і в 89% - у госпіталізованих пацієнтів з тим же діагнозом. Наявність цирозу в конкретному випадку не можна було встановити виходячи з клінічних та біохімічних даних. Фактично в наших спостереженнях у 96% пацієнтів з НАСГ і алкогольним стеотогепатітом була відсутня клінічна симптоматика, виявлялася кілька підвищена активність АлАТ, g-ГТП, проте у всіх випадках виявлялися гістологічні ознаки вираженого ушкодження паренхіми печінки. Через відсутність кореляції між показниками різних лабораторних тестів мірою виразності гістологічних змін біопсія печінки є єдиним надійним методом встановлення характеру і тяжкості ураження печінки.
Основні клінічні, лабораторні та інструментальні ознаки НАСГ наведені в табл. 1.
Таблиця 1. Діагностичні характеристики НАСГ
Неспецифічні (загальна слабкість, нездужання, дискомфорт у верхньому правому квадранті живота) - у багатьох випадках відсутні
Діагностика НАСГ грунтується на сукупності трьох ознак:
- гістологічної характеристиці (найістотніше наявність стеатозу і пошкодження печінки, схожого з ураженням алкогольного генезу);
- відсутності зловживання алкоголем;
- даних відповідних досліджень, що дозволяють виключити інші хронічні захворювання печінки.
Можна навести аргументи на користь того, що при відсутності у пацієнта клінічної симптоматики і виявленні відхилень функціональних печінкових тестів УЗД може служити єдиним методом, необхідним для розпізнавання стеатозу печінки без гістологічного дослідження, особливо при наявності у хворого одного або більше факторів ризику розвитку НАСГ (ожиріння, цукровий діабет, гіперліпідемія та ін.).
Незважаючи на безсумнівний ризик при біопсії печінки, ми вважаємо, що доцільність її проведення безперечна: по-перше, прогноз НАСГ залежить від виразності гістологічних змін, а розвиток цирозу супроводжується високою небезпекою наростання печінкової недостатності; по-друге, при наявності істотних жирових змін у печінці оцінка ступеня вираженості запалення і фіброзу за допомогою ультразвукового методу ненадійно.
Основні морфологічні риси, що характеризують НАСГ, подібні з спостерігаються при алкогольної хвороби печінки і об'єднують стеатоз, ознаки гепатиту (запалення паренхіми з наявністю або без супутніх фокальних некрозів) і фіброз різного ступеня вираженості (аж до розвитку цирозу). Але підставі цього можна зробити висновок, що за гістологічною картиною НАСГ не відрізняється від алкогольного гепатиту (див. Малюнок).
Гістологічна картина печінки при НАСГ. Забарвлення гематоксиліном і еозином. Збільшення х200. Жирова дистрофія печінки. Ознаки запальної інфільтрації
Сучасна тактика і перспективи лікування
Сучасні підходи до лікування спрямовані головним чином на усунення або ослаблення факторів, які призводять до розвитку НАСГ. Схуднення, корекція гіперліпідемії і гіперглікемії, відміна потенційно гепатотоксичних препаратів - головні принципи терапії. На жаль, ці заходи мають лікувальну ефективність у відносно невеликої частини хворих. Обнадійливі результати отримані у незначної кількості пацієнтів, відібраних за спеціальними критеріями, при застосуванні різних препаратів (урсодезоксихолевая кислота, метронідаеол, незамінні амінокислоти, інфузії глутаміну, засоби, що знижують рівень ліпідів крові). Однак на сьогоднішній день невідомо, чи ефективні ці способи терапії у всіх випадках НАСГ.
У світлі сформульованих в останні роки уявлень про патогенетичну роль хронічного окислювального стресу в прогресуванні НАСГ методи лікування цього захворювання в майбутньому, можливо, будуть спрямовані на придушення надлишкової активації макрофагів. В даний час досліджується ефективність антиоксидантів (a-токоферол) та інших лікувальних підходів (застосування розчинних рецепторів цитокінів та антіцітокіновую антитіл) у експериментальних тварин і пацієнтів з алкогольною хворобою печінки. З іншого боку, метою лікувальної тактики може бути збереження запасів АТФ в гепатоцитах (стан енергетичного забезпечення клітин печінки видається особливо уразливим при стеатоз печінки). Оскільки індукція CYP2E1 може призвести до прояву гепатотоксичності при НАСГ, ефективними можуть виявитися лікувальні заходи, спрямовані на зниження активності цитохрома. Вони включають, зокрема, призначення дієти, що знижує біодоступність субстратів CYP2E1.
Природний перебіг НАСГ охарактеризовано неповно. Результати п'яти досліджень, що охоплюють 10-річний період спостереження пацієнтів з морфологічно доведеним НАСГ, встановили прогресування фіброзу печінки і розвиток цирозу за цей проміжок часу у 20-40% пацієнтів. Ці дані вказують на те, що НАСГ може виступати в ролі щодо частої причини криптогенного цирозу.