(Гіпотези і факти)
Кафедра неврології і нейрохірургії Російського державного медичного університету.
Карнітин (вітамін Вт) був відкритий російськими вченими В. Гулевичем і Р. Крімбергом в 1905 р Незважаючи на майже столітній період його вивчення, це, за визначенням Френкеля (34) «природна речовина зростання живих організмів» продовжує зберігати свої біологічні таємниці і, перш за все, таємницю зародження і збереження самого життя.
Щоб повніше охопити спектр лікувальної дії DL-карнітину і його переваги перед іншими препаратами цього ряду, уявімо в загальних рисах наше розуміння ролі карнітину на різних етапах розвитку організму, тому що при багатьох ураженнях мозку обмін речовин в нервовій тканині повертається на ембріональний рівень і для його відновлення необхідно повторне проходження всіх проміжних стадій, в яких карнітин має провідне значення, а його синтез у дорослих людей істотно обмежений.
Проникнувши при заплідненні з сперматозоїда в яйцеклітину, карнітин активує в ній генетичні механізми синтезу власного карнитина, у міру накопичення якого починають функціонувати ферментні системи життєзабезпечення зародка, запускаючи процес його росту. Все знову утворюються в ході розвитку плода клітини, в тому числі і нервові, мають можливість синтезувати свій карнітин, який вони виробляють (під генетичним контролем) протягом всього свого життя, в кількостях, необхідних для виконання своїх функцій, підтримки метаболічних процесів на даному рівні розвитку тканини і її збереження. Саме з цих позицій можна пояснити високий рівень карнітину в структурах мозку з різною функціональним навантаженням (гіпоталамус, мозочок, кора, спинний мозок і ін.) На тлі його низький вміст в інших тканинах і плазмі крові (32, 33, 37).
Карнітин синтезується в цитоплазмі клітин, в тому числі і нейронів, по відростках яких, за допомогою «концентраційних транспортних механізмів» (32) надходить до місця своєї метаболічної і нейротрофічної відповідальності, де виконує свої функції на клітинному, тканинному і органному рівнях. Перш за все це транспорт жирних кислот через мембрани клітинних органел, в яких відбувається їх # 946; -Окислення до ацетил-КоА з наступною його утилізацією. У давніших органелах - оксісомах, пероксисомах, карнітин забезпечує і човниковий механізм по доставці ацетил-КоА в цитоплазму для пластичних цілей (20, 31). З молодих органел - мітохондрій, мембрана яких у зворотному напрямку непроникна для карнітину, транспорт ацетил-КоА в цитоплазму здійснюється за допомогою цитрату, а надходить в мітохондрії карнітин декарбоксилируется до # 946; -метілхоліна з подальшим видаленням. (4, 38).
У бідній киснем і глюкозою середовищі, в якій розвивається плід (24), енергетичні можливості гліколізу обмежені і основним джерелом матеріалу служать швидше за все жирні кислоти (26). Жирнокислотний тип метаболізму здатний функціонувати при низькій напрузі кисню в тканинах, попереджає розвиток біоенергетичної гіпоксії (21), але вимагає великої кількості карнітину. (4, 12, 17, 19). Тому синтез карнитина в організмі плода, у міру його зростання і розвитку, повинен йти в наростаючій прогресії і, безсумнівно, в тісному взаємозв'язку з формувалися залозами внутрішньої секреції.
Дуже важливим, життєво необхідним продуктом окислення жирних кислот в організмі плода в умовах гіпоксії є утворення та накопичення ендогенної вуглекислоти, яка необхідна для стабілізації найважливіших констант внутрішнього середовища організму: pH. буферних систем крові, водно-електролітного гомеостазу, а також іонного гомеостазу в нервової тканини і синтезу вищих жирних кислот (45, 12).
Високий рівень вуглекислоти є головним фактором розвитку і функціонування ферментативного ланки в складному ланцюгу процесу дисоціації оксигемоглобіну (12, 13, 14, 23) і є необхідною умовою саморегуляції діяльності стволового дихального центру після народження (22, 27).
Поряд з енергозабезпеченням плода карнітин бере участь у важливих процесах формування та розвитку головного і спинного мозку: прискорює ріст і розвиток усіх відділів нервової системи, стимулює нейроногенез, сінаптогенез, формування міжнейронних зв'язків, захищає мозок плоду від токсичних продуктів обміну організму матері (11, 15, 25 , 28).
Не можна також не враховувати той факт, що в початковій стадії розвитку нервової системи карнітин є єдиним нейротрансмиттером і, маючи велику структурну схожість з ацетилхоліном (33), мабуть сам виконує його функції в організмі плода формуючи і «тренуючи» нейротрофические холінергічні структури, парасимпатичний відділ вегетативної нервової системи, закладає основи нервово-м'язової рецепції.
У перші роки життя значення карнітину для організму залишається дуже важливим. З його участю триває зростання головного мозку, вдосконалюється взаємодія всіх відділів нервової системи, відповідальних за руху і тонус м'язів. Енергозабезпечення всього організму і мозку здійснюється за рахунок двох паралельних процесів йдуть в мітохондріях: більш давнього карнітінозавісімого окислення жирних кислот і молодого, що набирає силу киснезалежного окислення глюкози - аеробного гліколізу.
Після 5 років синтез карнитина в організмі дитини, мабуть, починає гальмуватися (46). Транспорт жирних кислот в мітохондрії неухильно зменшується, і вони поступово повністю витісняються з енергетичного процесу, поступаючись своїм місцем пирувату. Таким чином, жирнокислотний карнітінозавісімий енергетичний пул в мітохондріях є обов'язковим проміжною ланкою між анаеробним і аеробним гликолизом, тому що він готує біохімічну базу для функціонування останнього. Це важливо враховувати при лікуванні гіпоксичних уражень мозку. Синтез карнітину в мозку дорослої людини йде на низькому рівні і його споживання обмежена внутрішніми потребами нервової тканини: підтримка структурної цілісності клітинних мембран, оболонок нервових волокон, поновлення ліпідного складу мозку, регуляції синаптичної провідності, гальмування апоптозу (19, 20, 39, 43). Можливо, що сигналом до програмованої смерті клітин є генетична команда до припинення внутрішньоклітинного синтезу карнітину. Відсутність карнітину унеможливлює синтез і заміну фофсфоліпідов мембран клітини і її органел, які втрачають свої функції, що призводить до розпаду клітини і запуску всього процесу апоптозу.
Особливу роль карнітин відіграє в складному ланцюгу регуляції рухів. Це пояснюється тим, що перший і кінцевий рецептори всіх нервових рухових систем (пірамідної, екстрапірамідної, мозочковою, спінальної) є холінергичеськой, і їх активація відбувається за участю карнітину. Ряд досліджень в цьому напрямку (41, 43) дозволяє зробити певні припущення про механізми цієї активації. Мабуть, під дією нервового імпульсу в пресинаптичні простір сигналу відбувається викид з депо порції конкретного ізомери карнітину, в залежності від виду команди (D -ізомеру - на гальмування, L - на збудження). Даний ізомер карнітину готує рецептори пресинаптичної мембрани до «зустрічі» наступного за ним ацетилхоліну, при цьому змінюючи чутливість рецепторів до медіатора, дозуючи силу імпульсу, що проходить на постсінаптічесую мембрану. Таким чином регулюється характер команди на м'язову одиницю (скорочення або розслаблення). Подальша нейтралізація карнітину і ацетилхоліну в синапсі, з огляду на їх структурного подібності, може йти за загальним механізмом за допомогою ацетилхолінестерази. Отже, будь-яке порушення рухів, від паралічу до гіперкінезів, можна розглядати з позицій гіпотези вторинної нейрональної карнитиновой недостатності (ВНКН). Чим сильніше порушений синтез і транспорт карнітину в рухової групі нейронів, тим грубіше і різноманітніше розлади рухів в иннервируемой ними зоні.
Наш багаторічний клінічний досвід успішного лікування різних порушень рухової сфериD, L-карнітину хлоридом (аплегін) у дітей і дорослих (9) підтверджує правомочність існування гіпотези ВНКН. Так дитячий церебральний параліч (ДЦП) розвивається внаслідок пошкодження при родової травми перівентікулярной області мозку дитини. В осередку ушкодження порушується синтез карнітину, погіршуються умови проходження нервового імпульсу через цю зону і її зв'язок з іншими руховим центрам, що в підсумку проявляється у вигляді гіперкінезів, м'язової спастики та інших рухових розладів. Регулярний прийом карнітину хлориду у вигляді щомісячних коротких курсів протягом 8-12 місяців в перші роки життя дитини (особливо важливий преём карнітину до 5-річного віку) практично повністю усуває симптоми ДЦП.
При периферичних паралічах дефіцит карнітину виникає через порушення його транспорту по нерву, а при ураженні рухових клітин і за рахунок зменшення його синтезу. Лікування таких хворих, зокрема з паралічем лицьового нерва, карнітин хлоридом (внутрішньовенно) в режимі інтенсивної терапії, дає позитивний результат навіть при захворюваннях 7-10 - денний давності. Нейрональний дефіцит карнітину має місце і при хронічних прогресуючих захворюваннях нервової системи (розсіяний склероз, бічному аміотрофічному склерозі, паркінсонізмі, атрофії мозку і ін.). Карнітин хлорид ці хворі отримували протягом ряду років (до 7 років), короткими курсами від 4 до 6 разів на рік (2, 3, 6, 9, 18).
При лікуванні хворих з розсіяним склерозом (катамнез до 7 років), у них відзначалося значне поліпшення рухів, зменшення м'язової спастичності, тремору, хиткості ходи. Рідше ставали загострення захворювання і їх вираженість (особливо при тривалості захворювання до 5 років). Підвищувалася якість життя хворих, окремі з них, під прикриттям карнітину, народили дитину без негативних наслідків для здоров'я.
У хворих з бічний аміотрофічний склероз при лікуванні карнітину хлоридом протягом 3 років спостерігалося поліпшення загального стану, зменшення спастики, підвищення м'язової сили, зникало попёрхіваніе при їжі, чіткіше ставала мова, зникали порушення дихання уві сні. Чітко гальмувалися патологічні процеси і прогресування захворювання в цілому. Обнадійливі результати отримали також при лікуванні хворих з паркінсонізмом. Особливо при тривалості захворювання до 3-х років. На тлі прийому карнітину хлориду у них зникав тремор і зменшувалася ригідність м'язів настільки, що більшість пацієнтів змогли відмовитися від прийому антипаркинсонических коштів, залишаючись на коротких підтримуючих курсах карнітину.
D, L-карнітину хлорид має незаперечну перевагу перед іншими препаратами карнітину, зокрема L-карнітин. ТакD, L-карнітину хлорид не видаляється з організму протягом доби, какL карнітину (40), а швидко накопичується, вбудовується в метаболічні процеси і продовжує діяти після відміни препарату ще більше 10 діб (15, 16). Карнітин хлорид діє заспокійливо, «гасить» епілептичну активність, нормалізує артеріальний тиск і серцеву діяльність у судинних больних.L-карнітин у цих хворих діє збудливо, аж до провокації епілептичного синдрому (36), викликає тахікардію, порушення серцевого ритму, підйом артеріального тиску.
D, L-карнітину хлорид має потужний «пробуджує» дією у хворих з церебральною комою, швидко відновлює діяльність стволового дихального центру. Він знімає залежність від алкоголю і наркотиків, швидко відновлює функціональний стан організму при синдромі втоми, є хорошим засобом профілактики інсульту (за 17 років спостережень у жодного хворого, які лікувалися в гострому періоді захворювання карнітином, не було повторного гострого порушення мозкового кровообігу).
Таким чином, D, L-карнітину хлорид аплегин) є надійним засобом метаболічної терапії гострих і хронічних захворювань нервової системи. За своєю ефективністю в даний час він перевершує інші церебральні метаболічно активні препарати (1, 5, 9, 23). Індивідуальний підхід і дотримання рекомендованих доз і курсів лікування дозволяє уникнути побічної дії карнітину при передозуванні - легкого міастеноподобние синдрому, який швидко проходить після відміни препарату, Карнітин протипоказаний при наявності злоякісних новоутворень.
4. Васильєва Є.Д. Успіхи сучасної біології. Москва, 1972, т.74, в.2, с.198-212.
7. Гусєв Є.І. Кузин В.М. Авакумов В.М. та ін Засіб для лікування гострих порушень мозкового кровообігу - заявка на винахід №4127288 від 11.08.1986г. Москва.
11. Кругликова - Львова Р.П. Смирнова Т.І. Алексєєва Ж.П. Нове в біохімії і фізіології вітамінів і ферментів. Москва, 1972, с. 31-41.
13. Кузин В.М. Колесникова Т.І. Ж. неврології і психіатрії ім С.С. Корсакова, 1988, т.88, №1, с. 26-31
22. Маршак М.Є. Регуляція дихання людини. Москва, Медгиз, 1961.
24. Савельєва Г.М. Реанімація новонароджених. Москва, Медицина 1973 240 с.
26. Соколова Т.П. Прохорова А.І. Нейрохимия, 1983, т.2, №1, с. 72-83.
27. Франкштейн С.І. Сергєєва З.М. Саморегуляція дихання в нормі та патології. Москва, Медицина, 1966.
28. Яковлєва Т. В. Назаревська Г.Д. Саворова О.Б. та ін. Питання харчування. Москва, 1982, №4, с. 49-52.
30. Aureli T. Di Cocco M.E. Capuani J. et al. Neurochem.Res. 200, Mar. 25 (3), 395-399.
31. Bieber L.L. Emans R. Valkner K. Farelli S. Fed. Proc. 1982, 41, 12, 2858-2862.
32. Bohmer T. Molstad P. Carnitic biosynthesis, metabolism, and fuction. Acad. Press. New-York, 1980, p 73-79.
33. Bresolin N. Freddo L. Vergani L. Angellini C. Exp. Neurol. 1982, v. 78, # 2, p.285-292.
34. Broquist H.P. Carnitine Biosynthesis and function (introductory remarks), Fed. Proc. 1982, 41, 12, p. 1840-1842.
36. Fariello R.J. Zuman E. Jolden J. T. et al.Neurophormacology, 1984, v.23, # 5, p. 585-588.
37. Frenkel R.A. Denis J. McCarry H. Carnitine, biosynthesis, metabolism and functions. New-York, 1980, p. 356.
38. Fritz J.B. Presp.Biol. And Med. 1967 10, p. 643.
40. Marzo. A. Arrigoni - Martelli E. Uso R. et al.Eur. J. Clin. Pharmacol. 1989, 37 (1) p. 59-63.
41.Murray W.J. Reed K.W. Roche E.B. J. theor. Biol. (1980), 82, p. 559-572 (1980 Acad. Press inc. (London) ltd.)
42. Rebonche C.J. Fed. Proc. 1982, 41, № 12, p. 2848-2852.
43. Reed K. W. Murray W. J. and Roche E. B. J. Pharmaceutical Sci. 1980, v.69, # 9, p.1065-1068.
44. Rene A. Frenkel J. Dennis McCarry.Carnitine, Biosynthesis, Metabolism and functions. New-York, 1980, p. 356.
45. Sapirstein V.S. New Acad. Sci. Ann. 1984, v. 429, p. 481-493.