Вважають, що дефіцит або надлишок окису азоту (NO) можуть відігравати важливу роль в патогенезі багатьох розладів.
Від NO в значній мірі залежить базальний судинний тонус, і тому при дефіциті NO розвивається артеріальна гіпертонія. Це показано в дослідах на мишах з інактивацією гена ендотеліальної NO-синтази (ген NOS3) шляхом гомологічної рекомбінації. Однак у людини не виявлено зв'язку між локусом NOS3 і гіпертонічною хворобою.
У нащадків схрещування щурів гипертензивной лінії Dahl і різних нормотензівних ліній розподіл локусу индуцируемой NO-синтази (ген NOS2A) корелює з АТ. Додавання щурам лінії Dah1 в їжу L-аргініну (субстрату NO-синтази) перешкоджає підвищенню артеріального тиску у відповідь на споживання NaCl.
При хронічній нирковій недостатності підвищується концентрація в плазмі діметіларгініна - похідного L-аргініну. Це призводить до конкурентного інгібування NO-синтази і, можливо, відіграє певну роль у розвитку характерною для ХНН артеріальної гіпертонії.
Фактори ризику атеросклерозу (артеріальна гіпертонія. Гіперліпопротеідемія. Цукровий діабет. Куріння і ін.) Порушують функцію ендотелію і призводять до відносної недостатності NO. Ця недостатність - будь то внаслідок кількісного дефіциту NO або її взаємодії з вільними радикалами кисню - супроводжується підвищенням судинного тонусу, зниженням протизгортаючої активності крові, посиленням клітинної проліферації, підвищенням проникності ендотелію і окислення ЛПНЩ. Все це може сприяти атеросклерозу і його ускладнень.
Активність индуцируемой NO-синтази зростає при ряді патологічних станів.
Найбільш яскравим прикладом служить сепсис. ендотоксин і цитокіни викликають індукцію NO-синтази і підвищення секреції NO, а це призводить до характерних для сепсису артеріальної гіпотонії і кровоточивості (через глибокого пригнічення адгезії та агрегації тромбоцитів).
Можливо, що зниження скоротливості міокарда при септичному шоці частково обумовлено дією NO.
He виключено її роль і в реперфузійному зниженні скоротливості (після балонної коронарної ангіопластики або тромболізису): після відновлення кровопостачання з ішемізованих ділянок надходить кров, багата цитокінами. і це може призводити до індукції NO-синтази.
Можливо, NO відіграє важливу захисну роль в шлунку, збільшуючи кровотік в його слизової і впливаючи на функції епітелію.
Підвищене утворення NO внаслідок індукції NO-синтази в гепатоцитах. фибробластах і ендотеліальних клітинах може викликати зміну гемодинаміки при портальному цирозі печінки. зниження ОПСС і збільшення серцевого викиду.
NO, що виробляється в гепатоцитах за участю индуцируемой NO-синтази. ймовірно, захищає ці клітини від дії ряду гепатотоксичних речовин, включаючи етанол і парацетамол. Ендогенна NO пригнічує синтез білка в гепатоцитах, а також пригнічує ряд ферментів енергетичного обміну, в тому числі мітохондріальну аконітаза. НАДН-дегідрогеназу і сукцинатдегідрогеназу (комплекси I і II дихального ланцюга).
При ураженні гепатотоксичними окислювачами (наприклад, активними формами кисню) NO може діяти як антиоксидант. зберігаючи клітинні запаси відновлюють еквівалентів (відновленого глутатіону).
Таким чином, захисна дія NO може бути обумовлено уповільненням обмінних процесів і збереженням запасів енергії в гепатоцитах.
В ЦНС NO, навпаки, може надавати токсичну дію. Пошкодження нервової тканини супроводжується виділенням великої кількості L-глутамату. Нейротоксичеськоє дію цього медіатора обумовлено стимуляцією глутаматних NMDA-рецепторів. що супроводжується активацією нейрональної NO-синтази. Нейрони, що містять цей фермент, нечутливі до токсичної дії глутамату, але виділяється ними NO викликає пошкодження сусідніх нейронів.
Цікаво, що при зміні окисно-відновного стану NO її дію на нейрони може змінюватися на протилежне. Так, іони нітрозонія NO + реагують з глутаматних NMDA-рецепторами, знижуючи вхід іонів кальцію в нейрон і надаючи тим самим захисний ефект, а освіту пероксінітріта OONO-, навпаки, збільшує вхід іонів кальцію, що супроводжується шкідливою дією.
Зниження освіти NO при порушеннях функції ендотеліальних клітин або після балонної ангіопластики може призводити до посиленої проліферації судинних гладких клітин.
Підвищений рівень NO - одна з ймовірних причин пошкодження клітин при реакції "трансплантат проти господаря" або при відторгненні трансплантата.
Співвідношення між захисним і цитотоксическим ефектами NO залежить від місцевої концентрації цієї речовини, наявності інших вільних радикалів, здатних реагувати з NO з утворенням високотоксичних окислювачів (наприклад, при реакції з супероксидних радикалів О2 утворюється OONO-), і чутливості клітин до вільнорадикального окислення.