A61K31 / 375 - аскорбінова кислота, тобто вітамін C; її солі
A61K31 / 355 - токофероли, наприклад вітамін E
A61K31 / 10 - сульфіди; сульфоксиди; сульфони
A61F9 - Способи і пристрої для лікування очей; пристосування для вставки контактних лінз; пристрою для виправлення косоокості; пристосування для водіння сліпих; захисні пристрої для очей, що носяться на тілі або в руці (шапки, кепки з пристосуваннями для захисту очей A42B 1/06; оглядові скла для шоломів A42B 3/22; пристосування для полегшення ходіння хворих A61H 3/00; ванночки для промивання очей A61H 33 / 04; сонцезахисні та інші захисні окуляри з оптичними властивостями G02C)
Винахід відноситься до галузі медицини. Спостережуване в живих організмах вільно-радикальне окислення, відповідальне за виникнення патологічних станів, стримується антиоксидантами, які, перетворюючи радикали в малоактивні з'єднання, переривають ланцюгові реакції і тим виключають або знижують негативний вплив проксідантов на фізіологічні процеси. Очні краплі, до складу яких входить комплекс з 9 антиоксидантних препаратів: унітіол, цинку сульфат аскорбінова кислота, вітамін Е в 20% -ному розчині альбуміну, сечова кислота, алопуринол, диметилсульфоксид, спирт етиловий 96 o. селеніт натрію, дозволяють вирішувати цю проблему. Очні краплі при лікуванні різних стадій епдетеліально-епітеміальной дистрофії більш повно і швидко дозволяють відновити дефект епітелію, купірувати ознаки рогівкового синдрому (біль, світлобоязнь, сльозотеча), підвищити гостроту зору. 2 табл.
Винахід відноситься до галузі медицини, а саме до офтальмології, і може бути використано при лікуванні хворих з ендотеліально-епітеліальної дистрофією рогівки.
Ендотеліально-епітеліальна дистрофія рогівки (ЕЕДР) являє собою важку патологію органу зору, головною причиною розвитку якої є пошкодження клітин ендотелію рогівки в результаті перенесених на оці операцій з розкриттям очного яблука (з приводу катаракти, глаукоми та ін.) Або значною травми рогівки під час проривної поранення ока. Широко застосовується в офтальмологічній практиці імплантація штучних кришталиків після екстракції катаракти є одним з факторів, що збільшують частоту ЕЕДР.
ЕЕДР має різні стадії свого розвитку, зазвичай супроводжується тривалим больовим синдромом, світлобоязню, сльозотечею, істотно знижує зір через дефекти епітелію рогівки, набряку строми і дистрофічного процесу в ендотелії рогівки - основному елементі, що несе відповідальність за підтримання нормальної гідратації рогівки.
Відома велика кількість робіт, присвячених дослідженню методів і засобів оперативного і консервативного (медикаментозного) лікування ЕЕДР.
Серед методів оперативного лікування відомі соскабливание ендотелію, різні види кератопластики і кератопротезування, межслойная коллагенопластіка, лазерна панкоагуляція рогівки.
В даний час серед оперативних методів лікування ЕЕДР відомі тотальна задня кріопексія, фототерапевтична кератектомія з використанням ексимерного лазера, інтраламеллярная кератоінфузія поліакріламідного гелю, внутріроговічное введення лінзи з сополимера фибрино-нектин і гідрогелю, обробленої розчином глюкозамінгліканов.
Однак зазначені методи оперативного лікування ЕЕДР не знаходять широкого застосування, так як відрізняються малою ефективністю, складністю процесу, необхідністю залучення до роботи висококваліфікованих фахівців і використання дорогого устаткування, небезпекою виникнення післяопераційних ускладнень.
До числа широко відомих медикаментозних засобів відносяться очні краплі "Інтертонік". Однак використовують вказане засіб головним чином для фармацевтичної захисту трансплантата після кератопластики, лікування кератитів, глибоких ерозій і виразок рогівки. При лікуванні ЕЕДР дані очні краплі через їх недостатню ефективність використовують тільки на початкових стадіях (I, II) розвитку патологічного процесу.
Разом з тим відомо, що надзвичайно важливе значення в розвитку фізіологічних і патологічних процесів в живому організмі мають процеси перекисного окислення ліпідів (ПОЛ), що протікають головним чином в ліпідному биослой клітинних мембран. Розвиток процесів ПОЛ залежить від співвідношення вмісту в організмі прооксидантів (активних форм кисню (АФК) і вільних радикалів (СР)), дія яких на живі клітини зводиться виключно до патогенних ефектів, і антиоксидантів.
Показано, що головна дія прооксидантів зводиться до впливу на швидкість протікання біологічних процесів в клітині. Наявність прооксидантів в фізіологічних концентраціях корисно для організму, так як при цьому активуються обмінні процеси. В осередку ж надмірного накопичення прооксидантів виникає, як правило, "оксидативний стрес".
Встановлено, що у вогнищі "оксидативного стресу" прооксіданти можуть викликати в тканинах численні метаболічні і структурні зміни, що призводять до: - утворення перекисів ліпідів з наступним пошкодженням клітинних мембран; - вивільнення з мембран арахноідоновой кислоти (одного з медіаторів запалення); - активації проліферації фібробластів при проривної поранення ока, що веде до витреоретинальной проліферації, до утворення грубих внутрішньоочних швартується і можливості відшарування сітківки; - інактивації інгібітора протеаз, який на 90% контролює протеолітичну активність в тканинах і крові, наслідком чого є активізація тканинних протеаз; - активації альдозоредуктази в клітинах і посилення їх набряку; - посилення процесів амінокарбонільного взаємодії між білками і вуглеводами з утворенням нерозчинних комплексів, що приводить до підвищення рівня глюкози в клітинах; - безпосереднього модифікації білкових молекул з наданням їм чужорідних антигенних властивостей.
В аеробних біологічних системах з неминучістю, в тій чи іншій мірі, завжди виконуються умови для підтримки радикальних окислювальних процесів, що мають вказане важливе значення в збереженні структурно-функціонального гомеостазу. Утримання реакцій ПОЛ на стаціонарному (а не постійно зростаючому) фізіологічному рівні здійснюється різними механізмами антиоксидантного захисту. Неспроможність антірадікальной і антиперекисного захисту - важливий патогенетичний фактор багатьох патологічних станів, в тому числі і ЕЕДР.
Таким чином, спостерігається в організмі вільнорадикальне окислення стримується антиоксидантами, які, перетворюючи радикали в малоактивні з'єднання, переривають ланцюгові реакції і тим самим виключають або знижують негативний вплив прооксидантів на фізіологічні процеси.
У зв'язку з вищесказаним відомі спроби застосування при лікуванні ЕЕДР таких антиоксидантів, як вітамін Е (10% -ний масляний розчин), тауфон (4% -ний розчин), ерісод (0,2% -ний розчин в краплях). Однак лікування зазначеними засобами, які належать до числа антиоксидантів, у вигляді монотерапії обмежене через їх надзвичайно низьку ефективність.
Найбільш близьким за складом і механізмом дії є засіб - вітамін Е, прийняте в якості прототипу [1].
Метою винаходу є пошук високоефективного засобу для лікування різних стадій ендотеліально-епітеліальної дистрофії рогівки.
Зазначена мета досягається за рахунок застосування очних крапель, до складу яких входить комплекс з антиоксидантних препаратів, що включає акцептори вільних радикалів (вітамін Е, аскорбінова кислота, диметилсульфоксид, спирт етиловий), відновлюють їх Меркаптани (унітіол) і блокатори ініціації вільнорадикальних процесів (сечова кислота, алопуринол, цинку сульфат, гіпс натрію).
Зазначене позитивний вплив комплексу антиоксидантних препаратів можна пояснити наступним чином.
Вітамін Е є жирорастворимое речовину, здатну виявляти властивості антиоксиданту тільки в ліпідної середовищі, в той час як утворення вільних радикалів і спостерігаються в зв'язку з цим патологічні зміни відбуваються в ліпідної і водному середовищах. При розчиненні вітаміну Е в альбумине досягається можливість змішування його з водорозчинними препаратами.
- токоферол (вітамін Е) більш ефективно захищає біосубстратами від окислення тільки в комплексі з водорозчинними антиоксидантами, зокрема вітаміном С, який виконує роль пастки гідрофільних вільних радикалів (гіпогалоідов (ClO - і інші), Н2 О2. RО2. АЛЕ.).
Крім того, аскорбінова кислота відновлює - токоферольний радикал і повертає йому антирадикальні властивості, одночасно забезпечуючи виведення радикалів з гідрофобною фази ліпідного біослоя в водну фазу.
Необоротне руйнування аскорбінової кислоти гальмується під впливом унітіолу і сечової кислоти.
Етиловий спирт в невеликій кількості також є антиоксидантом і пов'язує радикали ОН.
Особливе значення в розробленому комплексі мають низькомолекулярні Меркаптани, зокрема унитиол, який формує окислювально-відновну систему, відновлює окислені форми ліпофільних і гідрофільних акцепторів вільних радикалів. Крім того, додавання до складу комплексу унітіолу стабілізує ферментні антиоксиданти (супероксіддесмутазу, каталазу, глутатіон - S-трансферазу і інші).
У присутності металів змінної валентності аскорбінова кислота та інші біосубстратами стають потужними прооксидантами (вільними радикалами). Цьому перешкоджають сечова кислота, яка зв'язує вільні метали змінної валентності, і цинк, стабілізуючий структуру їх електронних оболонок.
Введений в комплекс селенит натрію необхідний для стабілізації металів змінної валентності та селен-залежної глутатіон-пероксидази.
Алопуринол інгібує ксантиноксидазу, ніж перешкоджає виробленню супероксидного аніон-радикала. Диметилсульфоксид є розчинником алопуринолу, а також акцептором ОН. і радикалів.
Можливість досягнення мети винаходу доводиться наступними прикладами.
Приклад 1. Приготування очних крапель.
У приміщенні стерильного боксу з дотриманням вимог асептики і антисептики в хімічно чистому стерильному стакані змішували навішування цинку сульфату в кількості 6,0 мг, сечової кислоти - 20 мг, селеніту натрію - 0,3 мг. Поступово доливали бідистильовану воду в кількості 10 мл, перемішували компоненти стерильною скляною паличкою до повного їх розчинення.
Окремо готували навішення субстанції алопуринолу в кількості 7 мг і в стерильній скляній ємності змішували з 1 мл нерозведеного димексида (диметилсульфоксиду) (виробництво АТ Татхимфармпрепарати) до повного розчинення порошку. Розчин алопуринолу в димексиду додавали до суміші антиоксидантів.
Суміш розчинених компонентів зливали в стерильну скляну хімічну мірну колбу. Обсяг вмісту доводили до 20 мл шляхом додавання води для ін'єкцій. Суміш струшували і добре перемішували. Отриманий розчин фільтрували і фасували в стерильні флакони по 5 мл. Флакони закупорюється стерильними гумовими пробками.
Приклад 2. Застосування очних крапель при лікуванні ЕЕДР.
Очні краплі застосовували при лікуванні 14 пацієнтів з набряклою формою ЕЕДР. З них 8 осіб мали III буллезную стадію (тотальну) ЕЕДР. Причиною розвитку ЕЕДР в 6 випадках стала екстракція катаракти з установкою штучної оптичної лінзи (ІОЛ), в 3 випадках - екстракція катаракти без установки ЙОД в 4 спостереженнях - різні антиглаукоматозні операції, і тільки у 1 хворого відзначена первинна ЕЕДР без видимої причини. Вік хворих становив від 50 до 60 років - 7 осіб, від 60 до 70 років - 5 осіб, решта хворих (2 людини) були старше 70 років.
У всіх пацієнтів відзначали рогівковий синдром (біль, світлобоязнь, сльозотеча) різного ступеня вираженості. Тривалість захворювання склала: до 6 місяців - 1 людина, до 1 року - 1 людина, більше 3 років - 5 осіб, понад 5 років - 4 людини, до 10 років - 2 особи, більше 10 років - 1 особа. Отже, більшість хворих страждало від зазначеного захворювання більше трьох років. Гострота зору у хворих дорівнювала: руху руки у особи у 6 осіб, 0,01-0,03 у 3 осіб, 0,04-0,06 у 3 осіб, 0,07-0,1 у 2 осіб.
Приготовлені очні краплі закопували хворим в коньюнктивальную порожнину ураженого ока по 2 краплі 6 разів на день протягом 2-4 тижнів до повної епітелізації рогівки і купірування рогівкового синдрому.
Всі хворі перебували під постійним наглядом з офтальмологічним оглядом через 1 добу, 3 доби, 1 тиждень і далі з інтервалом в 1 тиждень.
У процесі спостереження реєстрували: - ступінь рогівкового синдрому (біль, світлобоязнь, сльозотеча); - гостроту зору;
- протяжність дефектів епітелію рогівки;
- величину і число бульбашок;
- ступінь набряку строми;
- вростання судин в рогівку.
Огляд проводили за допомогою щілинної лампи після закапування в око розчину флюоресцеіна натрію. Спостережувані зміни оцінювали в балах і шляхом замальовок.
Ефективність впливу застосовуваних очних крапель і засоби-прототипу при лікуванні ЕЕДР оцінювали за ступенем епітелізації рогівки і гостроті зору в кінці лікування.
Результати, отримані при лікуванні хворих очними краплями і засобом-прототипом протягом двох тижнів, представлені в табл. 1 і 2.
Як видно, в разі застосування очних крапель (комплексу антиоксидантів) протягом двох тижнів, повна епітелізація наступила в 11 випадках з 14.
Таким чином, в разі застосування очних крапель повна епітелізація спостерігалася у 79% хворих, часткова - у 7%, не наступила - у 14%. У разі застосування тільки вітаміну Е зазначені показники становили відповідно 25,0%, 8,3%, 66,7%. Ефективність очних крапель (комплексу антиоксидантних препаратів) в 3 рази перевищує ефективність засобу-прототипу і дозволяє домогтися повного відновлення дефектів епітелію.
У всіх спостережуваних хворих після застосування очних крапель (комплексу антиоксидантів) протягом двох тижнів зникли повністю ознаки рогівкового синдрому (біль, світлобоязнь, сльозотеча).
З представлених в табл. 2 даних видно, що в разі використання створених очних крапель зір покращився у трьох хворих: у двох (14,3%) на 0,01-0,03, у одного (7,1%) на 0,04-0,06 . При використанні кошти-прототипу зір покращився на 0,01-0,03 у 3 осіб (25,0%). З огляду на низьку вихідну гостроту зору у всіх хворих з ЕЕДР, що спостерігається підвищення гостроти зору слід оцінювати як задовільний результат. Таким чином, в разі застосування створених очних крапель гострота зору у хворих з ЕЕДР не погіршувалася.
При тривалому застосуванні очних крапель побічних ефектів, а також токсичних і алергічних реакцій не виявлено.
Заявляється винахід відповідає критерію "новизна", так як вперше доведена ефективність дії комплексу антиоксидантних препаратів при фармакологічної корекції "оксидативного стресу" в патологічному вогнищі, вишуканий склад очних крапель для лікування хворих з різними стадіями ендотеліально-епітеліальної дистрофії рогівки.
Заявляється винахід відповідає критерію "винахідницький рівень", так як в наявній інформації немає відомостей, з яких був би очевидний набір з антиоксидантних препаратів і принцип їх поєднання, застосування яких дозволяє більш ефективно лікувати такі важкі хронічні захворювання органу зору, як ЕЕДР.
Відповідність критерію "придатність для промислового застосування" доводиться результатами наведених досліджень і випробування при лікуванні 14 хворих з різними стадіями ЕЕДР, з яких видно, що очні краплі можуть широко застосовуватися в клінічній практиці, оскільки вони ефективніше в 3 рази в порівнянні із засобом-прототипом, прості в застосуванні, легко готуються з доступних офіційних препаратів.
Очні краплі для лікування ендотеліальної-епітеліальної дистрофії рогівки, що містять вітамін Е, що відрізняються тим, що додатково містять унитиол, цинку сульфат, аскорбінову кислоту, сечову кислоту, алопуринол, диметилсульфоксид, етиловий спирт, селеніт натрію, при наступному змісті компонентів в 20 мл розчину:
Унітол (5% -ний розчин) - 0,25 мл
Цинку сульфат - 6,0 мг
Аскорбінова кислота (5% -ний розчин) - 0,5 мл
Вітамін Е - 100 мг
Сечова кислота - 20 мг
Алопуринол - 7 мг
Диметилсульфоксид - 1 мл
Етиловий спирт 96 o - 0,2 мл
Гіпс натрію - 0,3 мг
Вода - Остальноеп
Винахід відноситься до медичної промисловості, а саме до виробництва лікарських засобів, що містять чотири, п'ятикомпонентні суміші ацетилсаліцилової кислоти, парацетамолу, аскорбінової кислоти, органічних солей кальцію, димедролу та (або) рутина, що застосовуються для купірування гострих проявів грипу
Винахід відноситься до медицини, а саме до реаніматології, і може бути використано при лікуванні хворих з респіраторним дистрес-синдромом