Протипухлинні засоби - моноклональні антитіла
Характеристика речовини [ред]
Фармакологія [ред]
Офатумумаб є людське моноклональних антитіл (ізотип IgG1), специфічно зв'язується з епітопом, який включає і малу, і велику позаклітинні петлі молекули CD20. Молекула CD20 є трансмембраним Фосфопротеіни, який експресується на В-лімфоцитах, починаючи з пре-В клітин до зрілих В-лімфоцитів, а також на клітинах В-клітинних пухлин. По-клітинні пухлини включають хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ) (зазвичай супроводжується більш низьким ступенем експресії CD20) і неходжкінських лімфом (в> 90% пухлин рівень експресії CD20 високий). При зв'язуванні з антитілом молекула CD20 залишається на мембрані клітини, не видаляється з її поверхні (шеддінг) і не надходить всередину клітини (інтерналізація).
Зв'язування офатумумаба з розташованим поблизу мембрани специфічним епітопом молекули CD20 викликає зв'язування і активацію комплементу на поверхні клітини, що призводить до розвитку комплементзавісімой цитотоксической реакції і лізису пухлинної клітини. Було показано, що офатумумаб викликає виражений лізис клітин, що супроводжується високим рівнем експресії захисних білків комплементу. Крім того, зв'язування офатумумаба викликає загибель клітин і за механізмом антителозависимой клітинної цитотоксичності. Було також показано, що офатумумаб викликає лізис клітин як з високою, так і з низькою експресією CD20, а також клітин, стійких до ритуксимабом.
Vd офатумумаба невеликий. Середнє значення Vd офатумумаба в стаціонарному стані в залежності від дози, кратності введення і в різних дослідженнях варіював від 1,7 до 5,1 л.
Офатумумаб - це білок, для якого звичайний шлях метаболізму полягає в руйнуванні протеолітичнимиферментами до пептидів і окремих амінокислот. Тому прийняті зазвичай дослідження біотрансформації офатумумаба не проводилися.
Офатумумаб видаляється з організму двома шляхами: не пов'язаним з мішенню, як і всі інші молекули IgG, і обумовленим взаємодією з мішенню, а саме - зв'язуванням з В-клітинами. Уже після першого введення офатумумаба спостерігається швидке і стійке зниження числа CD20 + В-клітин, тому при подальших введениях препарату він буде зв'язуватися вже зі значно меншою кількістю CD20 + клітин. В результаті при наступних введеннях офатумумаба значення його Cl будуть нижче, а величина T1 / 2 - істотно вище, ніж при першому його введенні; при повторних щотижневих введениях офатумумаба значення AUC і Cmax збільшувалися в значно більшому ступені, ніж це очікувалося для передбачуваного накопичення офатумумаба, розрахованого на основі даних, отриманих при його першому введенні.
У дослідженнях, проведених у хворих з ХЛЛ, середні значення Cl і T1 / 2 офатумумаба становили 64 мл / год (діапазон: 4,3-1122 мл / год) і 1,3 дня (діапазон: 0,2-6 днів) - після першого введення, 8,5 мл / год (діапазон 1,3-41,5 мл / год) і 11,5 дня (діапазон 2,3-30,6 дня) - після четвертого введення, 9,5 мл / год (діапазон 2,2-23,7 мл / год) і 15,8 дня (діапазон 8,8-61,5 дня) - після восьмого введення і 10,1 мл / год (діапазон 3,3-23,6 мл / ч) і 13,9 дня (діапазон 9-29,2 дня) - після дванадцятого введення.
Застосування [ред]
Лікування пацієнтів з хронічним лімфоцитарний лейкоз при неефективності раніше проведеної терапії з включенням флударабіну і / або алемтузумаб.
Офатумумаб: Протипоказання [ред]
- гіперчутливість до офатумумабу або інших компонентів препарату;
- тяжкі порушення функції нирок (Cl креатиніну <30 мл/мин);
- вагітність і період годування груддю;
- дитячий та підлітковий вік (до 18 років).
Застосування при вагітності та годуванні груддю [ред]
Офатумумаб протипоказаний при вагітності і в період лактації (грудного вигодовування).
Офатумумаб: Побічні дії [ред]
З боку органів кровотворення: дуже часто - нейтропенія, анемія; часто - фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія; нечасто - агранулоцитоз. коагулопатия, лімфопенія, аплазія еритроцитарного паростка.
З боку імунної системи: часто - гіперчутливість; нечасто - анафілактичні реакції. включаючи анафілактичний шок.
З боку обміну речовин і харчування: нечасто - синдром лізису пухлини.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто - болі в гортанно-глоткової області, задишка, кашель, бронхоспазм. дискомфорт в області грудної клітини, закладеність носа, гіпоксія.
З боку шкіри і підшкірно-жирової клітковини: дуже часто - висип; часто - свербіж. кропив'янка. припливи.
Загальні реакції: часто - втома, озноб, гіпергідроз, синдром викиду цитокінів, гіпертермія, біль у спині.
Взаємодія [ред]
Будь-яких досліджень лікарських взаємодій між офатумумабом і іншими препаратами не проводилось.
При спільному застосуванні офатумумаба з препаратами, що мають імуносупресивної активністю, можливе збільшення ризику розвитку інфекційних захворювань.
Офатумумаб: Спосіб застосування та дози [ред]
В / в, у вигляді інфузій.
Запобіжні заходи [ред]
Реакції на введення
При використанні офатумумаба можуть спостерігатися реакції на введення, що вимагають тимчасового припинення лікування або ж його скасування. Послабити реакції на введення може премедикація, проте навіть в цьому випадку реакції можуть розвиватися, в основному, під час першого введення. Реакції на введення можуть включати: анафілактичні реакції, небажані явища з боку серцево-судинної системи, озноб, кашель, синдром викиду цитокінів, діарею, задишку, втому, «приливи», підвищення або зниження артеріального тиску, нудоту, біль, підвищення температури, висип і кропив'янку. Випадки розвитку серйозних реакцій на введення офатумумаба, включаючи синдром викиду цитокінів, були описані навіть при використанні премедикації. У разі розвитку серйозних реакцій на введення слід негайно припинити введення препарату і провести симптоматичне лікування. Найчастіше реакції на введення розвиваються в день першого введення, а при наступних введеннях їх вираженість зменшується. У хворих з порушенням функції легенів в анамнезі може бути підвищений ризик розвитку ускладнень з боку дихальної системи, обумовлених розвитком серйозних реакцій на введення, тому під час введення офатумумаба за функцією дихання необхідно ретельно стежити.
Синдром лізису пухлини (Сло)
У хворих з ХЛЛ при введенні офатумумаба може розвиватися Сло. Лікувальні заходи при Сло включають корекцію електролітного балансу, контроль функції нирок, підтримання водного балансу і симптоматичне лікування.
Прогресуюча многоочаговая лейкоенцефалопатія
У хворих з ХЛЛ, получаюшіх лікування цитотоксичними препаратами, може розвиватися ПМОЛЕП, в т.ч. що призводить до летального результату. Діагноз ПМОЛЕП слід виключати у всіх хворих, які повідомляють про розвиток у них неврологічної симптоматики або про зміну характеру неврологічних симптомів, що існували раніше. При підозрі на ПМОЛЕП лікування офатумумабом слід припинити і звернутися за консультацією до невролога.
У хворих, які отримують офатумумаб, внаслідок імуносупресивної ефекту терапії є підвищений ризик інфікування вірусом гепатиту B (HBV) і його реактивації, які можуть, в т.ч. приводити до летального результату. Перед початком лікування офатумумабом слід виявити хворих з високим ризиком розвитку захворювання, викликаного HBV. У носіїв HBV під час лікування офатутумабом і протягом 6 - 12 місяців після його закінчення необхідно ретельно стежити за лабораторними та клінічними ознаками розвитку активної інфекції HBV. Лікування офатумумабом тих хворих, у яких розвивається вірусний гепатит, слід припинити і провести їм відповідну противірусну терапію. Даних, що стосуються безпеки застосування офатумумаба у хворих з активним гепатитом, недостатньо для того, щоб зробити певний висновок.
За станом хворих із захворюваннями серця в анамнезі слід ретельно стежити. Якщо у хворих розвиваються серйозні або загрозливі для життя порушення ритму серця, лікування офатумумабом слід припинити.
У хворих, які отримували лікування анти-CD20 моноклональними антитілами, зокрема офатумумабом, іноді відзначали розвиток непрохідності кишечника.
Хворих зі скаргами на болі в животі, особливо країнами, що розвиваються на початку курсу лікування офатумумабом, необхідно обстежити і призначити їм відповідну терапію.
Оскільки офатумумаб зв'язується з усіма CD20-позитивними лімфоцитами (як пухлинними, так і нормальними), під час лікування офатумумабом необхідно через регулярні проміжки часу проводити контроль аналізу крові якщо у хворих розвивається цитопенія, дослідження слід робити частіше. При розвитку цитопенії необхідно проводити відповідну терапію.
Вплив на здатність керувати автомобілем або виконувати роботи, що вимагають підвищеної швидкості фізичних та психічних реакцій
Досліджень впливу офатумумаба на здатність керувати автомобілем або працювати на автоматичному обладнанні не проводилося. Виходячи з фармакології офатумумаба, підстав підозрювати несприятливу дію препарату на ці види активності немає. При розгляді можливості хворого виконувати дії, що вимагають підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій, слід брати до уваги його клінічний стан і профіль небажаних реакцій офатумумаба.
Умови зберігання [ред]
При температурі 2-8 ° C (Не заморожувати).
Торгові найменування [ред]
Арзерра: концентрат для приготування розчину для інфузій 20 мг / мл; ГлаксоСмітКляйн