Оптимізація лікувального процесу у хворих на шизофренію, резистентних до антипсихотичної терапії
Клініка психіатрії ім. С. С. Корсакова, Кафедра психіатрії та медичної психології ГОУ ВПО ММА ім. І. М. Сеченова.
Малюнок 1.Прічіни низьку ефективність антипсихотичної терапії у хворих на шизофренію
Патофізіологічні механізми резистентності до антипсихотичної терапії поки не визначені. Це пояснюється не тільки нечисленністю, суперечливістю і роз'єднаністю отриманих даних, а й відсутністю чіткого уявлення про складне патогенезі шизофренії. Обговорюється роль особливостей порушень в різних ланках нейромедіаторних систем в різних відділах головного мозку (фармакодинамічний фактор), імунологічних та ендокринних факторів. Не можна недооцінювати значення особливостей індивідуальної фармакокінетики, наприклад, зниження біодоступності, а значить і антипсихотической активності, нейролептика через індивідуальних особливостей процесів всмоктування, метаболізму і виділення. Величезну роль у формуванні резистентності грають генетичні фактори, що лежать в основі фармакодинамічних і фармакокінетичних особливостей у резистентних хворих. Наприклад, обговорюється значення генів, відповідальних за формування і функціонування дофамінових, серотонінових та інших видів рецепторів; генів ферментів, що руйнують нейромедіатори; генів ферментів цитохрому P450; генів білків-переносників ліків.
Вибір терапевтичної тактики при резистентності до антипсихотичної терапії надзвичайно складний. Запропоновано різні лікарські та нелікарські методи оптимізації лікувального процесу (табл. 1). Деякі з них застосовуються досить давно і їх ефективність довгий час не викликала сумнівів. Інші були запропоновані нещодавно, і їх ефективність ще не підтверджена. Звертає увагу відбулася останнім часом переоцінка ефективності деяких підходів, пов'язана з введенням в наукову практику принципів доказової медицини. Останнє, однак, не применшує значення методик, ефективність яких не підтверджена з урахуванням цих принципів. При відсутності суворої доведеності ефективності того чи іншого підходу у широкого кола пацієнтів, важко переоцінити значення, яку може мати можливість поліпшення стану для долі навіть невеликого числа хворих.
Таблиця 1. Сучасні біологічні методи подолання лікарської резистентності у хворих на шизофренію і доведеність їх ефективності.
Методи і їх вплив на симптоми хвороби
Терапія клозапином (ослаблення продуктивних і дефіцітарних розладів) Електросудомна терапія (ослаблення продуктивних розладів)
Ефективність Імовірно (невелике число строго спланованих досліджень, суперечливість їх результатів, невеликі вибірки хворих, велике число відкритих досліджень, метод позитивно зарекомендував себе і часто використовується на практиці)
Перехід до терапії типовим нейролептиком (ослаблення продуктивних розладів) Перехід до терапії атипових нейролептиків (ослаблення продуктивних і негативних розладів) Високі і надвисокі дози нейролептиків (ослаблення продуктивних розладів) Тимчасова відміна ( «обрив») антипсихотичної терапії (ослаблення продуктивних розладів) Метод «звивистій» терапії (ослаблення продуктивних розладів) Комбінація декількох нейролептиків (ослаблення продуктивних і негативних розладів) Поєднання антипсихотической і фо сірованной инсулинокоматозной терапії (ослаблення продуктивних розладів) Плазмаферез Транскраниальная магнітна стимуляція кори головного мозку (ослаблення обманів сприйняття, негативних розладів)
Ефективність не доведена (при узагальненні результатів суворо спланованих досліджень), але продовжує обговорюватися
Комбінація нейролептиків з антидепресантами (ослаблення негативних розладів) Комбінація нейролептиків з нормотімікі-антиконвульсантами (ослаблення продуктивних розладів) Комбінація нейролептиків з ламотриджином (ослаблення продуктивних розладів) Комбінація нейролептиків з солями літію (ослаблення продуктивних розладів) Комбінація нейролептиків з транквілізаторами (ослаблення продуктивних розладів) Імуномодулююча терапія в її різних варіантах
Застосування стимуляторів холінергічної системи (ослаблення когнітивних порушень і негативних розладів) Застосування зворотних агоністів гістамінових Н3-рецепторів (ослаблення когнітивних порушень) Застосування засобів, що впливають на систему збуджуючих амінокислот (ослаблення продуктивних, негативних і когнітивних розладів) Застосування омега3-поліненасичених жирних кислот (ослаблення продуктивних і негативних розладів)
Для подолання лікарської резистентності запропоновано застосовувати різні методи психофармакотерапії. Метод заміни одного нейролептика на інший заснований на уявленні про можливу більшої сприйнятливості хворого до препарату іншою фармакологічної групи. До появи атипових антипсихотичних засобів спроби подолання резистентності були пов'язані з послідовним застосуванням різних традиційних нейролептиків. Накопичений в даний час досвід сформував широке уявлення, що всі типові нейролептики однаково ефективні, а перегляд терапії навряд чи може сприяти поліпшенню стану хворого. Однак це правило слід вважати відносним і вірним лише за умови правильності вибору і адекватності проведеного лікування. Традиційні нейролептики розрізняються по виразності антипсихотичної ефекту. Тому призначення високопотентних коштів може бути корисним у хворих, які раніше приймали нейролептики меншої потужності. Вітчизняна психіатрія традиційно дотримувалася точки зору про індивідуальний спектрі психотропної активності і «специфічності» дії кожного нейролептика щодо певних симптомів-мішеней. Така позиція визначала диференційований вибір терапії в залежності від індивідуальних клінічних особливостей захворювання і психічного стану хворого [1]. Тому заміна одного типового нейролептика на інший може бути корисна, якщо раніше вибір терапії був проведений без оцінки перерахованих факторів. Також важливо враховувати індивідуальну реакцію хворого на лікування, при якій одні типові нейролептики виявляються більш ефективними, ніж інші.
На окрему увагу заслуговують дані про високу ефективність при лікуванні хворих на шизофренію, резистентних до антипсихотичної терапії, атипового нейролептікаклозапіна. Його ефективність була доведена вже в перших масштабних дослідженнях [7, 15] і потім неодноразово підтверджувалася. Вона була доведена в строго спланованих дослідженнях, методика проведення яких повністю відповідала принципам доказової медицини [27]. Число хворих зі значним поліпшенням стану при прийомі клозапіну приблизно вдвічі перевищує їх кількість при лікуванні традиційними нейролептиками. Вважається, що терапія клозапином призводить до ослаблення продуктивної симптоматики у 30-60% пацієнтів, резистентних до типових нейролептиків. Клозапин визнаний єдиним антипсихотическим засобом, ефективність якого в резистентних випадках хвороби доведена (!). Існують певні розбіжності в швидкості настання терапевтичного ефекту при використанні клозапіну в резистентних випадках шизофренії. За деякими оцінками стан хворих поліпшується вже через кілька місяців [21]. Результати інших досліджень свідчать про більшу відстрочене настання терапевтичного ефекту [22]. Так чи інакше, клозапин є єдиним нейролептиком, офіційно рекомендованим до застосування при резистентності до інших антипсихотичних засобів.
Підвищенню ефективності лікування може сприяти застосування комбінованої терапії кількома нейролептиками. Незважаючи на те, що, більшість психіатрів практикують тактику полипрагмазии, дослідження ефективності цього методу нечисленні. Користь такого підходу продемонстрована тільки в окремих дослідженнях. Результати систематичних оглядів свідчать про відсутність переконливих доказів його ефективності [12]. Однак в ряді випадків, особливо якщо стан хворих визначається симптомокомплексами складної структури, поєднання декількох нейролептиків може бути корисно через розширення спектра психотропної активності комбінованого лікування в порівнянні з монотерапією. В останні роки з'явилося безліч повідомлень, що комбінація клозапина з іншими атиповими нейролептиками (сульпірид, рисперидон, оланзапін, амісульприд, зіпрасідон, арипіпразол і ін.) Більш ефективна, ніж монотерапія клозапином. Це пояснюється фармакодинамическим або фармакокінетичною взаємодією клозапина і інших атипових нейролептиків (посилення антипсихотичної ефекту за рахунок розширення спектра дії на різні нейромедіаторні системи, підвищення концентрації клозапіну в крові). Однак дані про ефективність таких комбінацій поки не можна вважати доведеними [13]. Вони потребують ретельної перевірки при проведенні строго спланованих досліджень.
Подоланню терапевтичної резистентності може сприяти комбінація нейролептиків з іншими психотропними засобами (солі літію, нормотімікі-антиконвульсанти, ламотриджин, антидепресанти). Ефективність комбінованого лікування намагаються пояснити розширенням біохімічного впливу на патогенез шизофренії. Наприклад, раціональність поєднання нейролептиків і антидепресантів зв'язується зі стимулюючим ефектом останніх на моноаминергических систему і посиленням в зв'язку з цим антінегатівного ефекту. Доцільність комбінації нейролептиків з транквілізаторами пояснюється здатністю ГАМК-системи пригнічувати вивільнення дофаміну в синаптичну щілину і підвищувати чутливість постсинаптичних нейронів до антипсихотичних засобів. В цілому, ефективність комбінації нейролептиків з іншими психотропними засобами не доведена через відсутність строго спланованих досліджень, їх нечисленність, зауважень до методики їх проведення і суперечливість результатів [11, 19, 20, 26]. Однак цей метод може застосовуватися не для подолання терапевтичної резистентності, а для розширення спектра дії психофармакотерапії. Комбінація нейролептиків і транквілізаторів використовується при необхідності швидкого ослаблення збудження або тривоги. Призначення нормотіміков-антіковульсантов (карбамазепін, вальпроати) сприяє послабленню імпульсивності, агресії і маніакального афекту. Комбінація нейролептиків з антидепресантами може застосовуватися при лікуванні сімптомокомплексов складної структури (депресивний афект в структурі симптомокомплексу, негативні розлади).
У зв'язку з новими даними про біохімічні механізми патогенезу шизофренії підвищується інтерес до деяких лікарських засобів, офіційно не дозволеним для лікування шизофренії або проходять клінічні випробування (експериментальні підходи). До одного з них відноситься застосування засобів, дія яких реалізується через систему збуджуючих амінокислот (аллостерічеськіє агоністи NMDА-рецепторів: гліцин, d -серін, d -ціклосерін; блокатори NMDA-рецепторів: мемантін; інгібітори зворотного захоплення гліцину: саркозин). У дослідженнях на невеликих вибірках показано, що поєднання їх високих доз з нейролептиками призводить до більшого ослаблення продуктивних і негативних розладів, ніж нейролептическая монотерапія. Отримано дані про ослаблення когнітивних розладів у хворих на шизофренію при застосуванні зворотних агоністів гістамінових Н3-рецепторів і стимуляторів холінергічної системи (інгібітори холінестерази, агоністи мускаринових холінорецепторів). Їх ефективність пояснюється модулирующим впливом гистаминовой і холінергічної систем на дофамінергічні нейрони. Нещодавно стала обговорюватися ефективність при лікуванні негативних розладів агоністів нікотинових холінорецепторів (dimethoxybenzylidene). Перспективність вивчення ефективності стимуляторів гістамінових і нікотинових рецепторів також визначається надією на створення методів лікування псевдоорганіческого варіанти шизофренічного дефекту і когнітивних розладів, викликаних нейролептиками з холіноблокуючу активністю. Окремі рандомізовані дослідження свідчать, що ефективність терапії нейролептиками може підвищуватися при їх поєднанні з омега3-поліненасиченими жирними кислотами. Передбачається, що користь такого методу пов'язана зі стимуляцією синтезу фосфоліпідів нейрональних клітинних мембран. Незважаючи на привабливість запропонованих підходів, систематизація отриманих даних поки свідчить про недоведеність їх ефективності.
Традиційно в якості альтернативного нелекарственного методу лікування хворих, резистентних до терапії нейролептиками, використовується електросудорожна терапія. Її ефективність доведена численними дослідженнями. Систематизація їх результатів дозволила розглядати електросудорожну терапію в якості єдиного нелекарственного методу, ефективність якого строго встановлена. Оскільки в більшості досліджень електросудорожна терапія застосовувалася при одночасному прийомі хворими типових або атипових нейролептиків, залишається неясним, чи пов'язано поліпшення їх стану з суммацией лікувальної дії обох методів або потенцированием електросудорожної терапією ефективності антипсихотичних засобів. Одночасне застосування нейролептиків та ЕСТ офіційно рекомендовано для лікування резистентних випадків шизофренії. Цей підхід найбільш виправданий при резистентності хворих до терапії клозапином або традиційними нейролептиками, а також при їх вираженою непереносимості.
До інших лікарських і нелікарським підходам до подолання терапевтичної резистентності відносяться методи «скасування» лікування і звивистій терапії, форсована инсулинокоматозная терапія (проводиться на тлі прийому нейролептиків), екстракорпоральних методів підвищення чутливості до нейролептиків (плазмаферез), високо- та низькочастотна транскраніальна магнітна стимуляція кори головного мозку, різні варіанти імуномодулюючої терапії (імуномодулятори, лазерне опромінення крові, аутогемотерапия, піротерапія). Особливо слід виділити психотерапевтичні підходи. наприклад, когнітивно-поведінкові методики. Деякі з перерахованих методів міцно зміцнилися в практиці ( «скасування» лікування, зигзагоподібно терапія, плазмаферез), інші були запропоновані відносно недавно (транскраніальна магнітна стимуляція кори головного мозку) або мають історичне значення (піротерапія, аутогемотерапия). Ефективність більшості з них не доведена. Однак в умовах практичної медицини вони до цих пір не втратили своєї актуальності [6].
Диференційований підхід до застосування сучасних методів подолання терапевтичної резистентності не розроблений. В умовах клінічної практики оптимізація лікування часто проводиться в залежності від особистих уподобань фахівця і якості організації медичної допомоги. Більшість практичних рекомендацій зводяться до послідовного призначенням декількох традиційних і атипових нейролептиків з подальшим переходом до терапії клозапином, при неефективності якого розглядається питання про призначення ЕСТ. На наш погляд, така тактика часто призводить до невиправданого затягування лікування без досягнення необхідного терапевтичного ефекту. Вибір терапії повинен проводитися більш диференційовано на підставі поділу резистентності на «первинну» і «вторинну» (табл. 2). При первинній резистентності (злоякісні форми, безперервний перебіг), раціонально якомога раніше розглянути питання про застосування найбільш інтенсивних методів терапії, наприклад клозапина. причому вже з самого початку лікування. Це дозволяє швидко досягти розвитку максимально можливого антипсихотичної ефекту. Лікування іншими нейролептиками, антипсихотична «активність» яких поступається клозапіну, має проводитися при його вираженої непереносимості. При первинній резистентності в якості методів вибору також можуть бути використані такі інтенсивні підходи, як електросудорожна терапія, застосування надвисоких доз нейролептиків, звивиста терапія і тимчасова «скасування» лікування. При формуванні вторинної резистентності інтенсифікація лікувального процесу може бути розпочато з скасування попередньої терапії та призначення нейролептика інший фармакологічної групи. в т.ч. атипового. Підвищення ефективності лікування в цьому випадку досягається за рахунок можливої більш високої чутливості хворого до «новому» препарату, що не приймається ним раніше, або завдяки призначенню нейролептика більш високої потужності. На цьому етапі також може бути використана «скасування» терапії, метод терапевтичних «зубців», плазмаферез і форсована инсулинокоматозная терапія. Клозапин у таких хворих переважно розглядати в якості резервного нейролептика максимальної потужності, що застосовується в разі неефективності інших методів.
Таблиця 2. Диференційований підхід до застосування різних методів подолання лікарської резистентності у хворих на шизофренію.