Життя будь-якої клітини, включаючи глобальні процеси її росту, ділення і навіть загибелі, залежить від зовнішніх регуляторних сигналів, які вона сприймає. Такими сигналами можуть бути фізичні впливу (температура, іонізуюче і інше електромагнітне випромінювання) або численні хімічні сполуки. Добре вивченими речовинами, які організм використовує для регулювання життєдіяльності клітин, є, наприклад стероїдні гормони, цитокіни або фактори росту, які, досягаючи клітин-мішеней, викликають в них специфічні метаболічні зміни, пов'язані в тому числі і зі зміною експресії великих груп генів. Не менш сильний і часто також специфічний відповідь викликають різні фізіологічно активні речовини екзогенного походження, наприклад феромони або токсини.
Всі ці сигнали, що передаються через відповідні сигнальні молекули, є первинними по відношенню до тих каскадів біохімічних реакцій, які запускаються в клітинах у відповідь на їх вплив. Первинні сигнали розпізнаються клітинами завдяки наявності у них спеціальних молекул-рецепторів білкової природи, що взаємодіють з первинними сигнальними молекулами або впливами фізичної природи. Первинний сигнал, як правило, не діє прямо на ті метаболічні процеси в клітині, для регуляції яких він призначений. Замість цього сприймає його рецептор ініціює утворення в клітині проміжних хімічних сполук, які запускають внутрішньоклітинні процеси, вплив на які було метою первинного позаклітинного сигналу. Оскільки такі проміжні з'єднання несуть в собі інформацію про первинному регуляторному сигналі і є вторинними його переносниками, вони отримали назву вторинних месенджерів. Ними можуть бути різні іони, циклічні нуклеотиди, продукти деградації ліпідів і цілий ряд інших хімічних сполук біогенного походження.
Використання еукаріотамі системи вторинних месенджерів переводить їх на новий рівень інтеграції всіх метаболічних і катаболічних процесів, що необхідно для існування багатоклітинних організмів. Зокрема, вторинні месенджери дозволяють багаторазово посилювати первинний регуляторний сигнал від позаклітинних регуляторних молекул, які завдяки цьому здійснюють свою дію, перебуваючи в невеликих концентраціях у позаклітинному просторі. Крім того, багато груп клітин і тканин набувають здатність до однотипної і одночасної реакції на первинний регуляторний сигнал, наприклад на дію гормону будь-якого органу ендокринної системи. Це забезпечує можливість швидкої адаптації багатоклітинного організму до мінливих умов внутрішнього і навколишнього середовища.
Трансмембранний перенос первинних сигналів. Для того щоб первинний регуляторний сигнал досяг ядра і надав свій вплив на експресію генів-мішеней, він повинен пройти через двошарову мембрану саме тих клітин, яким він призначений. Як правило, це досягається завдяки наявності на поверхні клітин рецепторів білкової природи, специфічно вибирають з навколишнього середовища сигнали, розпізнати які вони в змозі (рис. I.22). У найпростішому випадку, коли в якості низькомолекулярних регуляторів виступають гідрофобні хімічні сполуки, розчинні в ліпідах мембран (наприклад стероїдні гормони), для їх перенесення не використовуються рецептори, і вони проникають в клітку шляхом радіальної дифузії. Усередині клітин такі сполуки специфічно взаємодіють з білковими рецепторами, а що утворюється комплекс переноситься в ядро, де надає своє регуляторне вплив на транскрипцію відповідних генів (див. Рис. I.22, а).
На відміну від цього рецептори мембран, орієнтовані в позаклітинний простір, мають здатність здійснювати транспорт лиганда-регулятора всередину клітин за допомогою ендоцитозу (поглинання шляхом втягування мембрани) комплексу ліганд-рецептор в складі мембранних везикул. Такий механізм використовується, зокрема, для перенесення всередину клітин молекул холестерину, асоційованих з рецепторами ліпопротеїнів низької щільності (див. Рис. I.22, б). Інший тип рецепторів, орієнтованих на позаклітинні ліганди, - це трансмембранні молекули або група молекул. Взаємодія з лігандом зовнішньої частини таких молекул супроводжується індукцією ферментативної активності, асоційованої з внутрішньоклітинної частиною того ж самого поліпептиду (див. Рис. I.22, в). Прикладами подібних рецепторів, що володіють активністю тирозинових протеїнкіназ, є рецептори інсуліну, епідермального фактора росту або фактора росту тромбоцитів. У синапсах нейронів і місцях контакту нейромускулярних тканин ліганди-нейромедіатори (наприклад ацетилхолін або -аміномасляна кислота) взаємодіють з трансмембранними іонними каналами (див. Рис. I.22, г). У відповідь на це відбувається відкриття іонних каналів, що супроводжується переміщенням іонів через мембрану і швидкою зміною трансмембранного електричного потенціалу. Інші трансмембранні рецептори здійснюють зв'язок білків позаклітинного матриксу з микрофиламентами цитоскелету клітин і регуляцію форми клітин, залежну від позаклітинного матриксу, їх рухливості і зростання (див. Рис. I.22, д). Нарешті, велика група позаклітинних сигналів розпізнається рецепторами, асоційованими на внутрішній поверхні мембрани з GTP-зв'язуючими білками, які, в свою чергу, у відповідь на первинний сигнал починають синтез вторинних месенджерів, що регулюють активність внутрішньоклітинних білків (див. Рис. I.22, е ). Класифікація за структурною ознакою рецепторів, які здійснюють перенесення сигналу в клітини через мембрани, приведена в табл. I.12.
Мал. I.22. Способи передачі позаклітинних регуляторних сигналів через мембрани еукаріотичних клітин (а-е)
Y і Y-P - нефосфорілірованние і фосфорильовані залишки Tyr в білках відповідно. Показано також перетворення попередника X у вторинний месенджер Z
Всі рецептори, які беруть участь в трансмембранної передачі сигналу, підрозділяють на три класи. При цьому, як правило, враховується схожість або відмінність вторинних структур субодиниць, а не особливості їх амінокислотних послідовностей. Рецептори 1-го класу утворюють олігомерні структури навколо пір в мембранах. Перенесення сигналу в цьому випадку відбувається в результаті відкриття або (в одному випадку) закриття іонних каналів. Основна частина рецепторів 2-го класу занурена в мембрани, і кожна з субодиниць містить послідовності, які розпізнаються G-білками (див. Нижче). Для всіх субодиниць цього класу характерна наявність трансмембранної (ТМ) послідовності, яка 7 разів перетинає мембрану. Субодиниці рецепторів 3-го класу мінімально занурені в мембрани, що забезпечує рухливість рецепторів і можливість їх інтерналізації (переходу в цитоплазму клітин в складі мембранної везикули). Велика частина поліпептидних ланцюгів цих субодиниць експонована назовні клітин.
Вторинні месенджери. Гіпотеза про те, що дія гормонів на метаболізм клітин і експресію генів опосередковується внутрішньоклітинними вторинними месенджера, вперше з'явилася після відкриття в кінці 1950-х років Е. Сазерлендом циклічного аденозин-3 ', 5'-монофосфату (cAMP). До теперішнього часу список вторинних месенджерів розширився і включає циклічний гуанозин-3 ', 5'-монофосфат, фосфоінозитидів, іони Ca 2+ і H +. метаболіти ретиноєвої і арахідонової кислот, закис азоту (NO), а також деякі інші хімічні сполуки біогенного походження. Детальний розгляд особливостей механізму дії кожного з них виходить за рамки даної монографії, хоча всі вони можуть надавати специфічне вплив на експресію генів.