Передчасна яєчникова недостатність (синдром виснажених яєчників, СЯ) - вторинна аменорея, яка виникає у жінок молодше 40 років, що супроводжується підвищенням рівня гонадотропінів, дефіцитом статевих стероїдів і безпліддям. Зустрічається у 2% жінок. Починається яєчникова недостатність з регулярним менструальним циклом, високим увронем ФСГ, безпліддям і слабкою відповіддю на менотропін, як описано Cameron et al, являє собою окремий випадок цього синдрому. Фізіологічна менопауза є результатом прогресивного зниження фолікулярного пула. Вона є наслідком постійного процесу атрезії і апоптозу, що починається у внутрішньоутробному періоді і що протікає до 50 років - до повного виснаження яєчників. СЯ не завжди є передчасну менопаузу, оскільки половина жінок з СЯ мають фолікули в яєчниках, можуть овуліровать і вагітніти протягом більше 6 років після виникнення гіпергонадотропной аменореї. Насправді передчасна яєчникова недостатність може розвиватися внаслідок трьох різних факторів: 1. зниження фолікулярного пула; 2. посилена атрезія фолікулів; 3. порушений фолікулогенез. Аномалії Х-хромосоми і ятрогенні фактори, такі як хірургія, хіміо- і радіотерапія - найбільш часті причини СЯ. Однак більше половини карітотіпіческі нормальних, спонтанних випадків СЯ залишаються непоясненим. У цих "ідіопатичних" випадках передбачаються генетичні або аутоімунні причини.
Недавні дослідження підтверджують участь генетичних чинників в патогенезі СЯ. Різні гени, залучені в міграцію і проліферацію овогоній, встановлені у мишей і можуть бути вірогідною причиною розвитку СЯ зі зниженням вихідного фолікулярного пула. Деякі ще невідкриті гени, розташовані на довгому плечі Х-хромосоми, контролюють стійкість яєчників до посиленої атрезії, яка, наприклад, спостерігається при синдромі Тернера.
Деякі аутосомні гени також важливі для збереження яєчників, що ілюструє синдром поєднання Блефарофимоз і СЯ, пов'язаного з мутацією гена, локалізованого в 3 хромосомі. Мутація гена рецептора до ФСГ описана недавно, дозволяє пояснити патогенез синдрому резистентних яєчників (СРЯ), який характеризується великою кількістю прімордіальних фолікулів, представлених на біопсії яєчника, і порушеним фолікулогенез. Можливо, що подальше вивчення причин СЯ призведе до відкриття нових генів, що регулюють міграцію овогоній, проліферацію, мейоз, дозрівання ооцитів, атрезія фолікулів.
Аутоімунний механізм СЯ
Аутоімунні реакції залучена в посилення атретіческіх процесів в яєчнику, втрату ооцитів і порушений фолікулогенез - за гіпотезою, сформульованої Irvine et al. при цьому є поєднання імунної недостатності кори надниркових залоз і яєчників. Деякі докази, включаючи поєднання з множинними аутоімунних ендокринними порушеннями, оборотність клінічних симптомів, гістологічні та імуногенетичні особливості, експериментальні дані та циркуляцію яєчникових антитіл в сироватці крові жінок з СЯ, дозволили запропонувати імуносупресивну терапію. Однак реальна роль аутоімунних процесів, конкретне їх значення в розвитку яєчникової недостатності, антигенні детермінанти яєчникових антитіл, ефективність терапії кортикостероїдами - вимагають подальшого вивчення.
Фізіологічна роль імунної системи в здійсненні яєчникової функції
На відміну від тестикул, яєчники не відокремлені від імунної системи. Деякі іімунние клітини залишаються в яєчниках протягом менструального циклу, - макрофаги, лімфоцити і поліморфноядерні гранулоцити. Ці клітини здатні секретувати цитокіни, які беруть участь в паракринной регуляції розвитку фолікула, овуляції і функціонуванні жовтого тіла. Цитокіни модулюють регуляцію гонадотропинами функції яєчників. Протягом фолликулиновой фази цитокіни зазвичай діють як інгібітори, контролюючи стимулюючу дію ФСГ на клітини теки і гранулози домінантного фолікула. Наприклад, ТНФ-альфа виділяється яїчниковимі макрофагами і працює як інгібітор стероидогенеза в клітинах теки і гранулози незрілих фолікулів. Овуляція розглядається як запальний процес, що включає функціонування і лейкоцитів і цитокінів. Нейтрофіли і макрофаги переважають під час формування жовтого тіла. Нейтрофільний фагоцитоз і секреція протеаз необхідні для розвитку жовтого тіла; ТНФ-альфа, інтерлейкін-2, інтерферон-гамма знижують секрецію прогестерону, діючи як цитотоксини. Логічно припустити, що аномалії цих цитокінових каскадів можуть порушувати яїчниковую функцію і можуть бути залучені в процес посиленої атрезії фолікулів при СЯ.
Сильна взаємозв'язок між імунною системою і функцією яєчників подвтерждается дослідами на новонароджених мишах з віддаленим тимусом, в результаті чого у мишей розвивалося безпліддя через аутоімунного оофориту, підтвердженого Т-клітинної інфільтрацією і продукцією яєчникових антитіл. Цей оофорит може бути індукований перенесенням нормальних Т-клітин мишам без тимуса. У дівчаток з відсутністю тимуса має місце синдром дисгенезии гонад - атрофічні яєчники, позбавлені фолікулярного апарату.
Клінічні аспекти СЯ
Як і при інших аутоімунних розладах, який ініціює чинником развіітя СЯ є психологічний стрес. Спонтанне відновлення яєчникових циклів і / або настання спонтанних вагітностей - під дією гормональної замісної терапії або поза всяким лікування, передбачає дійсно наявність дискретної, оборотної аутоімунної атаки. Зв'язок з іншими аутоімунними розладами, особливо недостатністю кори надниркових залоз, є сильним доказом аутоімунної природи СЯ. Аутоіммунна недостатність кори надниркових залоз рідко трапляється ізольовано, є частиною синдрому аутоімунної поліендокріопатіі 1 типу, коли асоційована з гіпопаратиреоїдизмом, слизисто-шкірним кандидозом. Цей аутосомно-рецесивний синдром пов'язаний з геном в хромосомі 21, не має відношення до специфічного фенотипу HLA, СЯ при ньому зустрічається в 60% випадків. При синдромі аутоімунної поліендокрінопатіі 2 типу, аутосомно-домінантному захворюванні, пов'язаному з геном в хромосомі 6 і з фенотипом HLA B8DR3, - з гіпофункцією кори надниркових залоз і гіпотиреоз, СЯ спостерігається в 25%. У всіх випадках идиопатического СЯ, супутня недостатність кори надниркових залоз зустрічається в 2-10%. Деякі інші поєднання з аутоімунними розладами (інсулін-залежний цукровий діабет, міастенія, системний червоний вовчак) також відзначені.
Гістологічні знахідки при СЯ
Множинні дослідження при оофорит виявили інфільтрацію Т-лімфоцитами зрілих фолікулів, таким чином стероідпроцуцірующіе клітини є основниім мішенями для імунної атаки. Однак в більшості вивчених випадків одночасно присутня аутоімунна недостатність надниркових залоз (клінічні ознаки і / або аутоантитіла). За відсутності аутоімунної надниркової недостатності лімфоцитарний оофорит був однаружен тільки в 6 випадках з 215. Проте імуноглобуліни визначалися часто (30-50%) в стінках кровоносних судин або в стромі і фолікулярних клітинах. Іншою цікавою знахідкою при СЯ є присутність в 40% фолікулів в яєчниках - від одиничних до множинних.
Імуногенетичні аспекти СЯ
Орган-специфічні аутоімунні захворювання пов'язані зі специфічним фенотипом HLA класу 2. Серологічні детермінанти HLA класу 2 при СЯ вивчалися, беручи до уваги одночасна присутність або остутствие надниркової недостатності. Асоціація з HLA-DR3 була виявлена Walfish et al, слабка взаємозв'язок з HLA-DR4 - Jaroudi et al, a Anasti et al не виявили будь-яких взаємозв'язків. У нашому власному когортного дослідження 42 випадків СЯ ми подтвреділі наявність достовірної взаємозв'язку між HLA-DR3 і слабкою - з HLA-DR4. Гени HLA класу 2 включають кодують молекули HLA-DR, DQ, DP, експресуються на клітинної поверхні і беруть участь в презентації антигенів Т-лімфоцитів. Було припущено, що вони можуть визначати здатність зв'язувати пептиди і викликати за допомогою цього специфічні аутоімунні розлади. Нещодавно була відзначена асоціація СЯ з HLA-DQ B1-0301 і - 0603, при цьому відзначався підвищений рівень аутоантитіл проти 3-бета-гідроксістероід-дегідрогенази (фермент стероїд-продукуючих клітин).
Антитіла до яєчника при СЯ
Присутність циркулюючих яєчникових антитіл зазвичай є достатнім маркером для діагностики ауоіммунной природи захворювання. При СЯ ці антитіла виявлені давно, з використанням методу імунофлюоресценції, на тваринних моделях. Потім були використані екстракти людських яєчників і метод ELISA. Циркулюючі антитіла були виявлені в 30-60% спонтанного СЯ з нормальним каріотипом. В лабораторії імунології університету Ненсі був здійснений ELISA-аналіз гомогената тканини людських яєчників жінок різного віку. Ми змогли визначити як мінімум один з трьох підкласів імуноглобулінів (IgG, IgM, IgA) у 59% (27 з 46) пацієнток з ідіопатичним СЯ.
Значення циркулюючих антитіл залишається важливим питанням. Чи представляють вони собою маркер первинної або вторинної імунної дисфункції, спрямованої проти яєчників? Підвищений рівень ФСГ розглядається як потенційний фактор, здатний стимулювати аутоімунний процес проти яєчників шляхом підвищеної експресії антигенів HLA-DR на клітинах гранулози, роблячи можливою презентацію специфічного антигену Т-лімфоцитам. Однак в нашому дослідженні ми не виявили високого рівня антитіл проти яєчників у жінок в постменопаузі з підвищеним рівнем ФСГ, відповідним такому при СЯ. Механічна агресія, така як пункція яєчників для ЕКО, посттравматичний кастрація (хірургічна, хіміо- або радіотерапія) можуть також призводити до продукції і диференціювання антигенів і стимулювати аутоімунні реакції. Ми не виявили впливу біопсії яєчників на рівень антитіл в нашому дослідженні идиопатического СЯ. Деякі звіти також дозволяють припустити, що аутоімунні реакції можуть асоціюватися з СПКЯ, що розвивається на тлі порушеної секреції цитокінів, і також з синдромом Тернера, вдруге після посилюється атрезії фолікулів. У нашому дослідженні нас здивувало відкриття високих рівнів яєчникових антитіл у деяких жінок з істинним СПКЯ і у 50% жінок з синдромом Тернера. Ці результати показують можливість вторинного запуску аутоімунних реакцій при деяких захворюваннях яєчників.
Терапевтичні аспекти СЯ
Багато клінічні (психологічний стрес, спонтанні ремісії, зв'язок з аутоімунними ендокринопатія), гістологічні (оофорит), біологічні (циркулюючі протівояічніковие антитіла і асоціація з HLA-DR-фенотипом) і експериментальні (індукований оофорит) дані підтримують теорію участі аутоімунної реакції в патогенезі ідіопатичного СЯ . Основною проблемою є опис конкретних механізмів розвитку первинної або вторинної аутоімунної реакції і їх участі в порушенні функції яєчників. Необхідно визначити антигенні детермінанти циркулюючих антитіл за відсутності аутоімунної поліендокрінопатіі. Ці антитіла можуть бути просто маркерами, а можуть приймати участь в пошкодженні яєчників, зокрема антитіла проти ферментів стероїдогенезу. Швидше за все, вони з'являються як клітинний відповідь на деструкцію (клітин, що експресують ці цитоплазмових ферменти), опосередкований цитотоксичними лімфоцитами. Підвищена експресія антигенів HLA 2 класу на поверхні цих клітин полегшує процес презентації специфічних антигенів. Аномальна яєчникова продукція цитокінів під час надлишкової атрезії фолікулів, зокрема, підтримує таку надмірну експресію.
Можна припустити три варіанти патогенезу. Перший: СЯ асоційований з аутоімунною поліендокрінопатіі, що включає надпочечниковую недостатність. Присутні циркулюючі антитіла проти ферментів стероїдогенезу. Можлива асоціація зі специфічним фенотипом HLA 2 класу. На біопсії може бути виявлений лімфоцитарний оофорит. В цьому випадку аутоиммунная природа СЯ незаперечна. Другий варіант: надниркова недостатність відсутня, так само як антитіла до кори надниркових залоз і асоціація з іншими аутоімунними розладами. Однак циркулюючі антитіла проти яєчників присутні. Ці антитіла можуть розгортати аутоімунних реакцій проти яєчників, але їх реальне значення залишається неясним. У третьому варіанті відсутні будь-які ознаки аутоімунного процесу.
При ідіопатичному СЯ повинна бути приділена увага виявленню непрямих ознак аутоімунного процесу, таких як асоціація з аутоімунними захворюваннями (клініка, рівень гормонів, антитіла). Оцінка стану фолікулярного апарату може бути здійснена з допомогу УЗД. ЗГТ і донация ооцитів є єдиним ефективним способом лікування безпліддя. Однак може бути порушене лікування кортикостероїдами в окремих пацієнток з аутоімунною природою захворювання і частково збереженим фолікулярним апаратом - і необхідний рандомізовані плацебо-контрольовані дослідження для визначення ефективності та оптимального режиму цієї терапії СЯ.