О.В. Барабанова1,2, Е.А. Коноплёва1, А.П. Продеус2,3, А.Ю. Щербіна2,3
1ДГКБ № 9 ім. Г.Н. Сперанського Департаменту Охорони здоров'я м Москви
2ФГУ ФНКЦ Дитячої гематології, онкології та імунології Росздрава
3РГМУ, Москва
Лихоманка - одна з найбільш частих причин звернення за медичною допомогою в практиці лікаря. Найчастіше вона носить інфекційний генез, проте є цілий ряд неінфекційних захворювань, також супроводжуються лихоманкою.
Лихоманка - це системна захисна реакція організму, що виражається в підвищенні температури тіла вище 38,0 ∞С в результаті перебудови центру терморегуляції гіпоталамуса, під впливом різних речовин, званих пірогенним факторами. В якості зовнішніх пірогенних агентів можуть виступати бактеріальні токсини, віруси, гриби, найпростіші, різні хімічні речовини і інші фактори. Потрапляючи в організм, первинні пірогени викликають утворення вторинних ендогенних пірогенів, в зв'язку з чим відбувається перебудова активності холодо- і термочутливих нейронів центру терморегуляції, знижується поріг чутливості до холоду і нормальна температура середовища сприймається як знижена. В результаті відбувається збільшення теплопродукції і зменшення тепловіддачі і як наслідок - підвищення температури тіла (див. Малюнок).
Залежно від причини виникнення розрізняють інфекційні та неінфекційні гарячкові стану. Лихоманка інфекційного походження розвивається, як випливає з назви, у відповідь на вплив патогенних мікроорганізмів і продуктів їх розпаду. Неінфекційні гарячки виникають при впливі різних факторів, що викликають пошкодження тканин і асептичне запалення, наприклад при опіках, механічних травмах, масивних крововиливах, великих інфарктах, алергічних реакціях, аутоімунних процесах і ін. Таким чином, лікаря, що спостерігає пацієнта з лихоманкою, доводиться проводити диференційний діагноз цілого ряду захворювань.
В даний час виділяють групу вроджених, так званих періодичних (або аутовоспалітельних) синдромів, протягом яких характеризується періодичною лихоманкою в поєднанні з симптомами системного запалення. На цих захворюваннях хотілося б зупинитися докладніше. За останньою класифікації Європейського товариства імунодефіцитів аутовоспалітельние захворювання віднесені до первинних імунодефіцитних станів. Вони обумовлені генетичним порушенням взаємодії регуляторів запалення і виникають при відсутності патогена. При деяких з них можливий розвиток амілоїдозу. При цьому у пацієнтів не визначаються ознаки аутоімунної агресії (аутоантитіла, аутореактівние Т-лімфоцити). До групи аутовоспалітельних захворювань відносяться сімейна середземноморська лихоманка (FMF), періодичний синдром, асоційований з рецептором чинника некрозу пухлини (TRAPS), гіпер-IgD-синдром, синдром Макл-Веллса (MWS), хронічний дитячий неврологічний шкірно-артікулярний синдром (CINCA / NOMID ), сімейна холодова кропив'янка (FCU / FCAS).
Сімейна середземноморська лихоманка (Familial Mediterranean fever) - найбільш часто зустрічається з описуваних патологій, яка вражає переважно національності, які проживають в зоні середземноморського басейну (євреї-сефарди, турки, вірмени, північні африканці та араби), хоча можна знайти опис випадків і у євреїв- ашкеназі, греків, росіян, болгар, італійців. Частота народження - 1: 1000 - 1: 100000. У російськомовній літературі зустрічається в основному під назвою «періодичної хвороби».
Ген, дефект якого обумовлює дане захворювання, локалізована на короткому плечі 16 хромосоми (16p13.3), позначається як МEFV, експресується переважно в гранулоцитах і кодує протеїн, званий пірин (або маренострін). На підставі різних досліджень передбачається, що пірин грає негативну регуляторну роль у розвитку запального процесу. Найбільш поширена мутація - М694V (заміна метіоіна на валін) 1 зустрічається у 80% обстежених з періодичної хворобою і асоціюється з важким перебігом захворювання і високим ризиком розвитку амілоїдозу.
Захворювання починає проявлятися у 90% пацієнтів в дитячому та юнацькому віці і характеризується короткими за тривалістю (від 6 до 96 годин) нападами лихоманки в поєднанні з серозитами (перитоніт, плеврит, артрит). Болі в животі - найбільш часто зустрічається симптом при даній патології (у 95%), нерідко больовий синдром настільки виражений, що пацієнти піддаються невиправданим оперативних втручань в зв'язку з розвитком картини гострого живота. Для 75% хворих характерне ураження великих суглобів (колінного, гомілковостопного, променево) за типом моноартрита. Болі в грудях, зумовлені розвитком одностороннього плевриту, описані у 30% пацієнтів. Ерізіпелоідная шкірні висипання, локалізуються в основному на нижніх кінцівках, відзначають (за різними даними) у 7-40% хворих. Частота виникнення нападів досить варіабельна.
Гострі напади супроводжуються Поліморфноядерні лейкоцитозом, збільшенням ШОЕ, під час нападів також відзначається зростання вмісту фібриногену плазми крові, гаптоглобіну, С-реактивного білка, альфа 1 антитрипсину, сіалових кислот і церрулоплазміна, як правило, всі ці показники повертаються до норми в період між нападами.
Прогноз при даній патології визначається розвитком амілоїдозу з переважним ураженням нирок. До впровадження в лікувальну практику колхіцину амілоїдоз розвивався у 60% пацієнтів після 40 років.
Терапія колхицином в дозі 0,02-0,03 мг / кг / добу (максимум - 2 мг / добу) зменшує вираженість і частоту нападів захворювання, а також, що більш важливо, запобігає розвитку ниркової недостатності і раннього летального результату від амілоїдозу. Колхицин не ефективний при вже розвилася атаці, в цьому випадку найбільш виражену дію надає прийом нестероїдних протизапальних засобів.
Гіпер-IgD-синдром (гипериммуноглобулинемия D c нападами лихоманки, HIDS) вперше описаний Van de Meer в 1984 р гіпер-IgD-синдром - аутосомно-реціссівно успадковане захворювання, що характеризується повторюваними епізодами лихоманки в поєднанні з головним болем, лімфаденопатією, болем у суглобах, шлунково кишкового розладами (болі в животі, діарея, нудота) без запалення очеревини і шкірними висипаннями. Захворювання дебютує, як правило, у віці до року і частіше вражає жителів Західної Європи.
Відповідальним за розвиток гіпер-IgD-синдрому є ген, локалізований на довгому плечі 12 хромосоми (12q24), який кодує синтез мевалонат-кінази. Наслідком генетичного дефекту є збільшення концентрації в сечі мевалонової кислоти, діагностується при обстеженні осіб з даною патологією на тлі нападу. Яким чином дефіцит мевалонат-кінази викликає розвиток даної клінічної патології та підвищення рівня IgD, до сих пір невідомо.
Тривалість нападів при даному захворюванні становить 3-7 днів, пароксизми спостерігаються з періодичністю 4-6 тижнів. Часто виникнення нападів передує наявність провокуючих чинників в анамнезі - стрес, операція, травма, вакцинація. Типові напади починаються раптово з підйому температури. Болі в животі, діарея, блювання, біль у суглобах зустрічаються в 70-80% випадків. Частина пацієнтів піддавалися повторним лапаротомією в зв'язку виразністю больового синдрому, при цьому відзначалися лише ознаки мезентериального лімфаденіту. Майже у всіх пацієнтів під час атаки захворювання відзначається генералізована лімфаденопатія і у половини - спленомегалія, плямиста або пятністопапулёзная висип локального характеру - в 80% випадків, майже у 70% хворих - прояви артриту, зазвичай симетричного, з ураженням великих суглобів, при цьому відзначено, що шкірні та суглобні симптоми вирішуються повільно.
Лабораторним критерієм діагностики є визначення підвищеного рівня сироваткового IgD вище 100 UI / ml, в 80% випадків також відзначається підвищення IgA і в 40% - IgG. Також під час нападу відзначається підвищення ШОЕ, лейкоцитоз. Примітно, що розвиток амілоїдозу при даній патології практично не зустрічається; зазвичай з віком вираженість нападів зменшується, явища артриту не залишають деструктивних змін. У лікуванні застосовують високодозові стероїдні гормони.
Синдром, асоційований з рецептором 1 фактора некрозу пухлин, TRAPS-синдром (Tumor Necrosis Factor Receptor 1 - Associated Periodic Syndrome, сімейна ірландська лихоманка - Familial Hibernian fever) являє собою синдром з аутосомно-домінантним типом успадкування.
Ген, який відповідає за дану патологію, локалізована в короткому плечі 12 хромосоми (12р13), цей ген (TNF RSF1A) кодує рецептор фактора некрозу пухлини 1 типу (ФНП-1). Атаки при цьому захворюванні обумовлені значним зниженням рівня розчинної фракції рецептора ФНП 1, яка грає роль пастки для фактора некрозу пухлин.
Вперше випадок даної патології був описаний в сім'ї ірландців, що і зумовило назву цього синдрому, в подальшому подібна клінічна картина була описана в сім'ях австралійців - вихідців з Шотландії під назвою «сімейна періодична лихоманка», при подальшому дослідженні було відзначено, що етнічної схильності до даної патології не спостерігається.
Стан характеризується нападами лихоманки, болями в животі і локальними миалгиями. У клініці даного захворювання також описані епізодичні еритематозні ураження, лімфаденопатія, кон'юнктивіт, односторонній періорбітальний набряк, синдром набряку мошонки, олігоартралгія. Тривалість атак варіабельна (від оного дня до декількох місяців), в середньому - дві-три тижні. Стрес, підвищене фізичне та емоційне напруження часто є провокуючими факторами. При лабораторному обстеженні під час атаки виявляють збільшення рівня білків відповіді гострої фази.
Прогноз визначається розвитком системного АА амілоїдозу, при якому найбільш часто зустрічаються ураження печінки і нирок.
У лікуванні застосовуються високі дози кортикостероїдів, в останні роки показаний хороший ефект антіцітокіновую препаратів. Наприклад, застосування етанерцепта сприяє зворотному розвитку або уповільнення прогресування системного АА амілоїдозу.
Окремо в групі успадкованих періодичних гарячкових станів виділяють періодичні синдроми, асоційовані з мутацією гена CIAS1 (СAPS - CIAS1 Associated Periodic Syndromes): синдром Макл-Веллса, сімейний холодової аутовоспалітельний синдром (FCAS), дитяче періодичне мультисистемні запальне захворювання (NOMID / CINCA).
Ген CIAS1 локалізована в довгому плечі 1 хромосоми (1q44) і кодує білок під назвою кріопірін. Роль кріопіріна в клітці до кінця ще невідома. На підставі наявних відомостей передбачається, що він залучений в регуляцію апоптозу і сигнального шляху запальної відповіді через активацію каспаз.
Синдром Макл-Веллса - рідкісне захворювання, успадковане за аутосомно-домінантним типом. У хворих спостерігається постійне збільшення продукції ІЛ-1β, не пов'язане зі стимуляцією клітин-продуцентів впливом патогенних факторів. Воно виникає в результаті підвищеного рівня процесингу попередника ІЛ-1β під впливом каспаз-1 (ІЛ-1-конвертази), що перетворює попередники ІЛ-1β і ІЛ-18 в біологічно активні зрілі форми цих цитокінів.
У клініці відзначаються атаки лихоманки, що супроводжуються болем у суглобах, кропив'янку, явищами кон'юнктивіту, рідше - мікрогематурія, лімфаденопатія, гепатоспленомегалія, болі в животі. У деяких описах зустрічаються додаткові симптоми, характерні для родинних синдромів CAPS: провокація холодом, неврологічні прояви.
При лабораторному обстеженні під час нападу виявляють підвищення рівня С-реактивного протеїну, лейкоцитоз.
Прогноз визначається глухотою, що розвивається внаслідок атрофії слухового нерва, симптомами прогресуючого мультиорганного амілоїдозу АА типу.
У терапії застосовуються стероїди у високих дозах; з успіхом знайшов своє застосування рекомбінантний антагоніст Il-1R (анакінри), призначення цього препарату хворим призводить до зникнення запальних симптомів вже через день після початку лікування.
Хронічний дитячий неврологічний шкірно-артікулярний синдром (CINCA syndrome, chronic infantile neurologic, cutaneous, articular syndrome, NOMID / IOMID, Neonatal / Infantile Onset Multisystem Inflammatory Disease, дитяче періодичне системне запальне захворювання) - рідкісне важке запальне захворювання, також асоційоване з мутацією гена CIAS1 .
Клінічна картина характеризується атаками уртикарний висипань, запальними ураженнями очей, прогресуючим ураженням суглобів і нервової системи. Макулопапулёзние, уртикарний висипання часто присутні вже при народженні, проте їх прояви в подальшому можуть варіювати. Ураження суглобів різні за ступенем вираженості. Поразка нервової системи проявляється у вигляді хронічного менінгіту, що веде до прогресуючим неврологічних порушень (епілепсія, гідроцефалія, атрофія коркового речовини). З віком можуть також прогресувати нейросенсорна глухота і ослаблення зору. Діти частіше народжуються недоношеними; при дослідженні плаценти в деяких випадках відзначають ознаки запалення, аномалії будови.
При лабораторному обстеженні відзначають неспецифічні ознаки запалення: анемію, лейкоцитоз, нейтрофіллёз, тромбоцитоз, збільшення ШОЕ, підвищення рівня гострофазових білків.
Для лікування застосовують глюкокортикоїди, рекомбінантний антагоніст ІЛ-1Р.
Сімейний холодової аутовоспалітельний синдром (familial cold autoinflammatory syndrome, FCAS) - рідкісна аутосомно-домінантно успадковані патологія c високим ступенем пенетрантности, також пов'язана з мутацією в гені CIAS1. Цей синдром характеризується нападами лихоманки, що супроводжується нездужанням, ознобом, болем у суглобах, болем у м'язах, появою уртикарії, може поєднуватися з явищами кон'юнктивіту і періартікулярний запаленням. Дані клінічні прояви розвиваються приблизно через 1,5 години після експозиції на холоді, при підвищеній вологості або при різкій зміні температури навколишнього середовища. Приступ захворювання триває близько 24 годин. Шкірні висипання можуть супроводжуватися сверблячкою і больовим синдромом, Як і при всіх аутовоспалітельних захворюваннях, атака супроводжується підвищенням рівня лейкоцитів периферичної крові, ШОЕ, збільшенням рівня білків гострої фази (СРБ, сироватковий амілоїд А); проте в сироватці крові не відмічається холодових аглютинінів і кріоглобуліну.
Для лікування успішно застосовують рекомбінантний антагоніст ІЛ-1Р.
• періодична фебрильная лихоманка,
• початок захворювання в ранньому віці (молодше 5 років),
• симптоми ураження верхніх відділів респіраторного тракту при відсутності інфекції, а також мінімум один з наступних клінічних симптомів:
• афтознийстоматит,
• шийний лімфаденіт,
• фарингіт / тонзиліт,
• виключена циклічна нейтропенія,
• наявність безсимптомних інтервалів,
• нормальний ріст і розвиток.
Для синдрому Маршалла характерний повторюється в точності період між атаками. Як правило, батьки хворої можуть передбачити день початку наступного нападу. Ця особливість відрізняє синдром Маршалла від всіх інших періодичних синдромів.
На початку чергової атаки хворі відзначають нездужання, підвищену стомлюваність, дратівливість. Болі в животі, які супроводжують гарячковий період, зазвичай середньої інтенсивності і не вимагають консультації хірурга. Афти проявляються не у всіх хворих, зазвичай це дрібні до 5 мм несгруппірованних, можливо, множинні ураження слизової порожнини рота, які виникають в перший день нападу, їх саморазрешенію відбувається протягом 5-10 днів. При лабораторному дослідженні часто відзначається лейкоцитоз з нейтрофільний зсув, підвищення ШОЕ.
Традиційне використання антипіретиків (парацетамол, ібупрофен і т. П.) Дає мінімальний і нетривалий ефект. Лікування антибіотиками не впливає на вираженість і частоту нападів хвороби. Застосування кортикостероїдів в момент нападу (преднізолон 1-2 мг / кг / добу) може бути скасована протягом нападу, однак, як правило, не запобігає наступних. Іноді на тлі терапії преднізолоном змінюється періодичність нападів. Спроби застосування циметидину, що враховували його імуномодулюючі властивості (підвищення хемотаксису еозинофілів і нейтрофілів, підвищення активності лізосомальних ферментів нейтрофілів) з метою контролю виникнення чергових нападів захворювання приносили ефект лише в обмеженому числі спостережень. Проведення тонзилектомії дозволяє перервати перебіг захворювання і є найбільш успішним методом лікування (ефективно в 68-90% випадків). Прогноз захворювання в цілому сприятливий, незважаючи на те що захворювання носить хронічний характер, можливе самовільне одужання протягом 5-10 років.
На закінчення хочеться сказати, що описані захворювання зустрічаються в загальній популяції досить рідко, проте актуальність теми обумовлена раннім дебютом патології і в більшості випадків - серйозним прогнозом для здоров'я хворих. Правильна діагностика і вибір адекватної терапії дозволять поліпшити якість життя цих пацієнтів.