І.В. Маев, А.А. Самсонов, А.Н. Одинцова, Е.В. Белявцева, М.Г. Задорова
ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва Обговорюються проблема розвитку гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ГЕРХ) і тактика її лікування з урахуванням основних патогенетичних механізмів. На сьогоднішній день головним напрямом в лікуванні ГЕРХ є кіслотосупрессівних терапія, зокрема, з використанням інгібіторів протонної помпи (ІПП). Однак з урахуванням того, що навіть найефективніші ІПП не впливають на першопричину хвороби - порушення рухової функції травного тракту, при лікуванні хворих ГЕРХ додатково показано використання лікарських засобів, що мають прокинетическим ефектом на верхні відділи шлунково-кишкового тракту. Препаратом нового покоління прокінетиків є ітопріда гідрохлорид (Ганатон) - антагоніст дофамінових D2-рецепторів і блокатор ацетілхолінестерази. Особливості фармакодинаміки та фармакокінетики Ганатона дозволяють застосовувати його у хворих ГЕРХ в режимі тривалої протирецидивної терапії як в комбінації з ІПП, так і у вигляді монотерапії.
Ключові слова. гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, нижній стравохідний сфінктер, дуоденогастрального рефлюкс, прокинетики, ітопріда гідрохлорид, інгібітори протонної помпи
У розвитку багатьох поширених гастроентерологічних захворювань, в першу чергу ГЕРХ (ГЕРХ), важливу роль відіграють порушення рухової функції травного тракту. В основі розвитку ГЕРХ лежить порушення моторно-евакуаторної функції органів езофагогастродуоденальной зони, що приводить до систематичних, тривалим забросам в стравохід шлункового і дуоденального вмісту, що є що ушкоджує агресивним агентом для слизової оболонки стравоходу.
Патогенетичні механізми розвитку ГЕРБ
Вважається, що ГЕРБ розвивається як результат дисбалансу між агресивним впливом закидалися компонентів і триступеневої системою захисту стравоходу, що включає протіворефлюксние бар'єри, механізми очищення від кислоти і тканинну резистентність [1-3]. Компоненти, що визначають ушкоджують властивості закидалися речовин, представлені соляною кислотою, пепсином, солями жовчних кислот (пов'язаними і вільними) і панкреатичні ферменти. Пошкодження стравоходу визначається значенням рН шлункового вмісту. Якщо значення рН нейтральне або лужне, як у пацієнтів після резекції шлунка або з атрофічним гастритом, повреждающими агентами є вільні солі жовчних кислот і ферменти підшлункової залози. Разом з тим іони водню є основним агентом, що ушкоджує рефлюктата, причому їх здатність чинити шкідливу дію залежить і від часу впливу, і від концентрації, т. Е. Від рН [2, 4].
Антірефлюксние бар'єри, що представляють першу сходинку триступеневої захисту стравоходу, включають нижній стравохідний сфінктер (НПС), інтраабдомінальний сегмент стравоходу, діафрагмальний ніжки, диафрагмально-стравохідно зв'язку, розетку слизової оболонки і гострий кут Гіса [5]. Велике значення надається зниженню базального тиску в області НПС [6]. НПС і діафрагма - головні структури, відповідальні за створення високого тиску (від 10 до 30 мм рт. Ст.) В шлунково-стравоходу переході. Ця зона запобігає рефлюкс, оскільки відокремлює дві суміжні зони низького тиску: в порожнині шлунка (на 5 мм рт. Ст.више атмосферного тиску) і в порожнині стравоходу (на 5 мм рт. Ст. Нижче атмосферного тиску). Тонічне тиск, що створюється гладкою циркулярної м'язом НПС, посилюється при скороченні ніжок діафрагми під час вдиху і видиху і в моменти, коли підвищується внутрішньошлункової тиск, наприклад при чханні, кашлі, нахилі тулуба [5]. У спокої тонічне скорочення НПС підтримується крім внутренностного тонусу його м'язи холинергическими збудливими нейронами. Короткий розслаблення НПС при ковтанні їжі супроводжується перистальтической хвилею, яка закриває і очищає просвіт стравоходу.
Як у здорових людей, так і при ГЕРХ спостерігається таке явище, як минуще, транзиторне розслаблення НПС [7, 8], яке викликається найчастіше розтягуванням стінок шлунка при прийомі їжі для зменшення внутрижелудочного тиску шляхом скидання повітря з газового міхура шлунка (відрижка повітрям) . При цьому крім відрижки повітрям (часто при розслабленні НПС) виникнення рефлюксу шлункового вмісту пояснюється тим, що минущі розслаблення НПС зберігаються в зоні високого тиску так само тривалий час (близько 20 секунд), як і розслаблення НПС, ініційовані ковтанням, але при цьому не виникає очищає просвіт стравоходу перистальтичні хвилі [9]. У хворих ГЕРХ сповна відзначаються часто, довго [10] і є причиною появи симптомів захворювання (печії, відрижки, відрижки).
В цілому при ГЕРХ описані три основні ситуації, коли виникає патологічний рефлюкс: при минущому розслабленні НПС, недостатній функції НПС і внаслідок підвищеного внутрішньочеревного тиску.
При вивченні нами моторної активності шлунка і 12-палої кишки методом динамічної гастросцінтіграфіі у 204 пацієнтів з ГЕРХ виявлено значне переважання (68,6%) випадків сповільненій шлункової евакуації (рис. 1). Причому при III ступеня ГЕРБ за класифікацією Savary-Miller даний тип дісмоторіка спостерігався в 100% випадків.
Мал. 1. Частота виявлення порушень евакуаторної
функції шлунка у хворих ГЕРХ
(Дані динамічної гастросцінтіграфікі) (%)
Периферична комп'ютерна електрогастроентерографія (ПКЕГЕГ) в 76% випадків виявила зміни по типу функціональної дискоординации моторики шлунка і 12-палої кишки. Причому до прийому їжі 23,2% пацієнтів демонстрували знижену електричну активність шлунка при нормальних показниках моторної активності 12-палої кишки з наступною нормалізацією моторики шлунка після прийому їжі. У 45,8% хворих натщесерце виявлена підвищена електрична активність 12-палої кишки з нормалізацією моторної активності після харчової стимуляції при незмінених показниках електричної активності шлунка, т. Е. Транзиторная гіперкінезія 12-палої кишки. У 31% випадків були виявлені знижені показники електричної активності 12-палої кишки натщесерце, які нормалізувалися після харчової стимуляції з одночасним відсутністю будь-яких змін електричної активності на частотах шлунка. Характерно, що у всіх трьох випадках, але з різною частотою, спостерігався ДГР, який значно частіше (93%) реєструвався у пацієнтів з другим варіантом дісмоторіка.
В цілому частота виявлення ДГР у всіх хворих ГЕРХ методом ПКЕГЕГ склала 82,4%, зростаючи прямо пропорційно ступеня тяжкості хвороби (рис. 2). Це підтверджує дані про те, що з ростом ступеня тяжкості ГЕРХ зростає і число змішаних рефлюксів (вміст шлунка + вміст 12-палої кишки). Така закономірність не може не враховуватися, т. К. Саме змішані рефлюкси у великому числі випадків призводять до такого грізного ускладнення ГЕРХ, як стравохід Барретта (поява в стравоході ціліндроклеточную метаплазії плоского епітелію з загрозою розвитку надалі аденокарциноми).
Мал. 2. Частота виявлення ДГР
у пацієнтів ГЕРБ методом ПКЕГЕГ
Також важливу роль в патогенезі ГЕРХ відіграє порушення моторики самого стравоходу, що включає зміну сили і тривалості перистальтичних скорочень, підвищення або зниження тонусу його сфінктерів. У патогенезі ГЕРХ мають значення ослаблення перистальтики стравоходу, яке призводить до уповільнення його спорожнення і зниження скорочувальної здатності стінок стравоходу при рефлюксі; зниження тиску НПС; надлишкова релаксація і деструктуризація його антірефлюксной функції [2].
Важлива роль у виникненні моторних порушень стравоходу і шлунка, що лежать в основі розвитку ГЕРБ, відводиться дисбалансу парасимпатичної і симпатичної ланок нервової регуляції органів шлунково-кишкового тракту (ШКТ) і як наслідок його - порушення перистальтичні активності. Вегетативна регуляція моторно-евакуаторної активності органів езофагогастродуоденальной зони здійснюється за участю основних рецепторів (холінергічних, адренергічних, дофамінергічних, серотонінових, мотілінових, холецістокінінового) і найважливіших месенджерів, включаючи гастроінтестинальні гормони, що стимулюють (ацетилхолін, мотілін, гастрин, серотонін, інсулін, субстанція Р) і які гальмують, які пригнічують моторну активність (дофамін, секретин, холецистокінін, оксид азоту, глюкагон, соматостатин, енкефаліни, вазоактивний Інтест ний пептид). Одним з найважливіших месенджерів, що чинять вплив на гладком'язові елементи шлунка, є дофамін, секретується в окремих ділянках шлункової стінки і діючий через спеціалізовані, тут же розташовані дофамінові рецептори. Дисбаланс координує дії стимуляторів і інгібіторів моторики органів травного тракту, що виражається, наприклад, в надлишкової дофаминовой активності, призводить до гипомоторной дискінезії стравоходу, шлунка, 12-палої кишки аж до появи некоординовані скорочень, антордуоденальной дискоординации, функціональному гастро-та дуоденостаз. При цьому часто спостерігається паралельне зниження тиску в НПС, розвиваються недостатність кардії і патологічний гастроезофагеальний рефлюкс.
Певне значення в розвитку моторних порушень, що лежать в основі патогенезу ГЕРБ, мають вплив на моторику деяких компонентів їжі (жирів, шоколаду, цитрусових, томатів, кави, алкоголю та ін.), А також прийом медикаментозних засобів (холінолітиків, β-адреноблокаторів, антагоністів кальцію і донорів оксиду азоту - нітратів) і куріння.
До органічних причин, що призводить до розвитку ГЕРХ, відносять рефлюкс при грижі стравохідного отвору діафрагми, пов'язаний зі зникненням кута Гіса - важливого анатомічного елемента запирательного механізму кардії [2].
Все вищесказане вказує на те, що порушення моторної активності верхніх відділів шлунково-кишкового тракту в патогенезі ГЕРХ є визначальним фактором, який створює умови для контакту агресивного вмісту шлунка зі слизовою оболонкою стравоходу, виникнення морфологічних змін і клінічних проявів хвороби.
Тактика лікування ГЕРБ
Разом з тим на сьогоднішній день головним напрямом в лікуванні ГЕРХ є усунення закислення в стравоході шляхом блокади кислотної продукції, що здійснюється обкладочнимі залозами шлунка за допомогою інгібіторів протонної помпи (ІПП); зв'язування агресивних компонентів шлункового вмісту; створення перешкоди для контакту останніх зі слизовою оболонкою стравоходу (шляхом застосування антацидів, альгинатов).
Слід сказати, що даний підхід до лікування ГЕРБ продиктований, з одного боку, реальними успіхами в купировании не тільки клінічних, але і морфологічних проявів хвороби, запобіганням ускладнень, а при тривалої підтримуючої кіслотосупрессівной терапії - і стабілізацією стану на нормальних показниках закислення стравоходу. З іншого боку, до останнього часу в арсеналі терапевта, гастроентеролога були відсутні ефективні і безпечні засоби для корекції моторних розладів у хворих ГЕРХ, які б дозволяли здійснювати досить тривалий контроль моторики, не викликаючи побічних ефектів, властивих наявними на фармакологічному ринку прокінетиків.
У зв'язку з цим на сьогоднішній день препаратами вибору в лікуванні ГЕРХ, ефективно пригнічують кислотну секрецію в шлунку, є ІПП, особливо останнього покоління (пантопразол, рабепразол). При ерозивних формах хвороби вони стають обов'язковим компонентом.
Однак слід мати на увазі, що навіть найефективніші на сьогоднішній день ІПП не впливають на першопричину хвороби - порушену функцію запирательного механізму кардії, моторику шлунку і 12-палої кишки, тому після припинення їх прийому у більшої частини хворих порівняно швидко виникає рецидив захворювання. У ряді випадків ІПП не усувають деякі симптоми, найчастіше асоціюються з порушенням моторики стравоходу і шлунка, підвищена чутливість шлунка до розтягування. У подібних випадках при лікуванні хворих ГЕРХ додатково показано використання прокінетиків.
Розбираючи особливості засобів, що мають прокинетическим ефектом на верхні відділи шлунково-кишкового тракту, необхідно окремо зупинитися на наступних препаратах:
- Бетанехол - холинергический агонист, достовірно підвищує базальне тиск НПС, підсилює скорочення стравоходу, секрецію слини, зменшує явища рефлюксу, але не прискорює сповільнену шлункову евакуацію [22]. Разом з тим клінічне застосування даного препарату різко обмежено через виражених побічних ефектів, в першу чергу підвищення секреції соляної кислоти, дизуричні розладів, появи спастичних болів у животі, розвитку бронхоспазму та ін. [23].
- Метоклопрамід (Церукал) - неселективний блокатор дофамінових рецепторів; місцем дії є хеморецепторной критичної зона головного мозку і верхні відділи шлунково-кишкового тракту. Препарат надає нормалізує, на рухову активність шлунка, збільшує амплітуду антральних скорочень, координує гастродуоденальную моторику, прискорює шлункову евакуацію, розслаблює 12-палої кишки, зменшує вираженість ДГР. Однак, проникаючи через гематоенцефалічний бар'єр, препарат нерідко викликає виражені побічні ефекти у вигляді екстрапірамідних реакцій, сонливості, загальмованості і ін. Особливо при тривалому застосуванні.
- Домперидон (Мотиліум) - за механізмом дії також є антагоністом периферичних і центральних дофамінових рецепторів. Місце дії - хеморецепторной критичної зона головного мозку і верхні відділи шлунково-кишкового тракту. Препарат підсилює перистальтику шлунка, нормалізує його спорожнення, збільшує тривалість перистальтичних скорочень антрума і 12-палої кишки, усуває дискоординацию пілоробульбарной зони, зменшує ДГР, а також підвищує тонус НСС. Препарат слабо проникає через гематоенцефалічний бар'єр і практично не викликає екстрапірамідних розладів, але при тривалому застосуванні спостерігаються підвищення рівня пролактину в плазмі крові і відповідні побічні ефекти.
- Цизаприд (Коордінакс) - агоніст серотоніну, один з найбільш ефективних препаратів групи прокінетиків. Механізм його дії пов'язаний з вивільненням ацетилхоліну з міоентерального сплетення, активацією серотонінових рецепторів. Крім того, цизаприд надає прямий контрактільний ефект на гладку мускулатуру шлунково-кишкового тракту і на відміну від інших прокінетіческого засобів здатний стимулювати моторику всіх відділів шлунково-кишкового тракту. Однак через серйозні побічні ефекти - подовження інтервалу Q-T і появи шлуночкових аритмій - застосування цизаприду різко обмежена.
- Макроліди (еритроміцин і його деривати) взаємодіють з рецепторами мотіліна, імітуючи дію фізіологічного регулятора гастродуоденальної мігруючого моторного комплексу. Еритроміцин здатний викликати потужні перистальтичні скорочення, подібні до таких мігруючого моторного комплексу, прискорюючи спорожнення шлунка від рідкої і твердої їжі, проте широкого застосування при лікуванні пацієнтів з ГЕРХ еритроміцин не знайшов, оскільки його ефект на моторику стравоходу практично відсутня. Крім того, виявлено значне зниження ефективності дії еритроміцину на тлі атонії шлунка при тривалому його застосуванні, що створює перешкоди для використання даного препарату при ГЕРХ [24].
Досвід застосування перерахованих прокинетиков при ГЕРХ, особливо таких препаратів, як метоклопрамід, домперидон і цизаприд, як в нашій країні, так і за кордоном досить великий, однак через велику спектра побічних ефектів, що викликаються препаратами колишніх поколінь, і короткочасність їх дії доцільність застосування останніх нерідко ставилася під сумнів [25, 26].
Ганатон в лікуванні ГЕРХ
Відкриті клінічні дослідження ітопріда гідрохлориду в США, Японії, Німеччини, Індії та інших країнах показали високу клінічну ефективність препарату у хворих функціональною диспепсією, хронічним гастритом, діабетичним гастропарезом і ГЕРБ. Препарат відрізняє хороша переносимість і відсутність значущих побічних ефектів. У пацієнтів з функціональною диспепсією і діабетичним гастропарезом ітопрід ефективно стимулює скоротливу здатність шлунка, прискорює його спорожнення, усуває антродуоденальную дискоординацию [27-29].
Таким чином, з появою на вітчизняному ринку ефективного і безпечного прокинетика ітопріда гідрохлориду (Ганатона) відкриваються нові можливості проведення повноцінної патогенетичної терапії ГЕ, включаючи корекцію моторних розладів стравоходу, шлунка і 12-палої кишки, відновлення їх нормальної міоелектріческой активності і взаємної координації.
Застосування Ганатона у хворих ГЕРХ можливо як в режимі монотерапії при легких формах хвороби, так і в складі комбінованого з ІПП лікування.
Мабуть, з урахуванням особливостей фармакодинаміки і фармакокінетики препарату Ганатон можливо його застосування у хворих ГЕРХ в режимі тривалої протирецидивної терапії і в комбінації з ІПП, і в режимі монотерапії. При цьому не виключена корекція стандартних доз обох складових у бік зменшення.