Головна визначна пам'ятка Лефортово - знаменита садиба, яка відзначила своє 300-річчя. Своєю назвою район зобов'язаний сподвижника (і по чарці) Петра-1 Францу Лефорту. З кінця 17 століття на цьому місці виникає солдатська слобода, де розміщувалися полки іноземного ладу. Недалеко від цього місця розташовувався знаменитий Кукуй або Німецька слобода. До 1682 році Лефортовський слобода складалася з 500 дворів солдатів, в 1707 році був відкритий військовий госпіталь. Крім солдатських дворів в Лефортово стали коштувати чудові аристократичні садиби, а багато архітектурні ідеї були перенесені в Петербург. До 1730 році, крім військових дворів, в Лефортове з'явилися і двори ремісників, ткацькі мануфактури. Палац Лефорта, після його смерті, перейшов у палацовому відомство і став імператорської резиденцією. Тут часто бував Петро-2, тут же обирали на престол Анну Иоанновну, яка згодом часто відвідувала Лефортово.
При Єлизаветі Петрівні був побудований дерев'яний палац, а при ЕкатерінеII з'явилися так звані громадські сади. Катерина, так само хотіла побудувати тут чудовий палац, але на його будівництво в казні не було грошей і палац був добудований вже після смерті імператриці. При ПавлеI палац був перебудований в казарми.
З 1812 року Лефортово включено до складу Москви. З середини 19 століття стали будується різні фабрики і заводи.
Ще до Першої світової до Лефортовський госпіталю був пущений трамвай.