Анемія є широко поширеним ускладненням хронічної хвороби нирок (ХХН), і її частота прямо корелює зі ступенем порушення їх функції. За даними епідеміологічних досліджень анемія реєструється у 5% пацієнтів з ХХН 1-2 стадій, у 15-20% з 3-й стадією, у 50-55% пацієнтів з 4-й стадією і в 80% випадків в групі пацієнтів з ХХН 5 -й стадії [1, 2]. Успішну корекцію анемії слід розглядати як важливу частину лікування пацієнтів з ХХН.
Анемія при ХХН має багатофакторний генез, але основна роль в її розвитку належить дефіциту продукції перітубулярних клітинами проксимальної частини нефрона глікопротеїдними гормону росту еритроцитів - еритропоетину (ЕРО) в кількостях, адекватних для підтримки гемопоезу; виснаження доступного для еритропоезу пулу заліза. Слід підкреслити той факт, що при розвитку ниркової недостатності рівні ЕРО в сироватці не збільшуються пропорційно тяжкості анемії, як це відбувається при анеміях ненирковий генезу. У 1979 р Caro J. і співавт. виміряли і зіставили рівні ендогенного ЕРО у здорових людей, пацієнтів з анемією ненирковий і ниркового генезу. Виявилося, що рівні ЕРО були вище у пацієнтів з ХХН, ніж з ненирковий анемією, але необгрунтовано нижче очікуваних при такому ступені анемії. Анемія зберігалася у пацієнтів з ХХН, незважаючи на те, що середній рівень ЕРО був приблизно в п'ять разів вище, ніж у здорових людей. Ця невідповідність вказує на те, що, на додаток до відносної недостатності ЕРО у пацієнтів з ХХН, пригнічується відповідь кісткового мозку на ендогенний ЕРО.
ЕРО є ключовим фактором, який забезпечує контроль диференціювання клітин еритроїдного ряду. Необхідність збільшення продукції ЕРО вловлюється спеціальним сенсором, розташованим в області проксимальних канальців нирок, його вироблення регулюється на рівні транскрипції гена. Згодом була ідентифікована молекула, названа гіпоксія-індукованим фактором альфа 1, який зв'язується з гіпоксія-чутливим елементом на ділянці гена ЕРО. Стимулами збільшення продукції цього фактора є відносне зменшення парціального тиску кисню в тканинах і посилення протидіючих регулюючих механізмів, які забезпечують загальне споживання кисню і, в свою чергу, продукцію ЕРО.
Впровадження в клінічну практику препаратів рекомбінантного людського еритропоетину з метою подолання відносного дефіциту ЕРО докорінно змінило стратегію лікування та наслідки анемії у пацієнтів з ХХН. Однак, незважаючи на нові терапевтичні можливості лікування анемії еритропоез-стимулюючими препаратами (ЕСП), досягнення цільового рівня Нb (10-12 г / дл) не завжди можливо [1, 3]. Згідно з даними літератури, у 80-90% пацієнтів призначення ЕСП викликає адекватний ерітропоетіческой відповідь, тоді як у решти 10-20% спостерігається уповільнена або відсутня реакція, незважаючи на застосування високих доз [4]. Справжня частота резистентності до терапії ЕСП невідома, так як в ряді досліджень, присвячених вивченню ефективності різних доз препаратів, у значної частини пацієнтів рівень Hb був нижче порогових значень.
Є переконливі докази взаємозв'язку низького гемопоетичного відповіді або його відсутності на ЕСП з несприятливими наслідками. Високі дози ЕСП і резистентність до них, більш тривалий період часу до досягнення цільового діапазону Hb значно збільшують ризик фатальних / нефатальних кардіоваскулярних ускладнень (інфаркт міокарда, серцева недостатність, інсульт, тромбози). Резистентність до ЕСП є предиктором збільшення смертності будь-якої етіології, незалежно від інших факторів ризику і попередньої патології серцево-судинної системи [5, 6].
Критерії і діагноз резистентної анемії
Резистентність до ЕСП значно частіше буває відносною, ніж абсолютної, тому для визначення клінічної ситуації, при якій необхідне застосування доз ЕСП, які значно перевищують традиційні, часто використовуються терміни «недостатня ефективність», «недостатній відповідь», «низька чутливість» та інші.
У рекомендаціях, запропонованих експертами Національного ниркового фонду США NKF K / DOQI (Kidney Disease Outcome Quality Initiative) [7], резистентність анемії до ЕСП визначається як наявність, принаймні, одного з наступних умов:
- значне зменшення рівня Hb при постійній дозі ЕСП;
- значне збільшення дози ЕСП для підтримки цільового рівня Hb або
- неможливість підвищення рівня Hb ≥ 11 г / дл, не дивлячись на дозу епоетину більше 500 МО / кг / тиждень або еквівалентну дозу інших ЕСП.
В Європейських рекомендаціях визначення резистентності має деякі відмінності. Резистентність розглядають як неможливість досягнення цільової концентрації Hb при призначенні епоетину в дозах 300 МО / кг / тиждень п / к або 400-450 МО / кг / тиждень в / в і більше (
20 000 МО / тиждень) або> 1,5 мкг / кг / тиждень дарбепоетіна альфа (
100 мкг / тиждень) протягом 4-6 місяців [3]. Зазначені дози більш ніж в 2,5 рази перевищують середню ефективну дозу ЕСП.
Альтернативним методом вимірювання ступеня резистентності до ЕРО і оцінки ефективності ЕСП в динаміці є Індекс резистентності до еритропоетину (ІРЕ), який дорівнює відношенню щотижневої дози епоетину в МО на кг маси тіла до концентрації Нb в г / дл. Значення ІРЕ ≤ 10 МО / кг / тиждень / г для епоетину і ≤ 0,02 мкг / кг / тиждень / г для дарбепоетіна вважають нормальними або бажаними [8].
Мал. 1. Причини резистентності анемії до еритропоез-стимулюючих препаратів у пацієнтів з хронічною хворобою нирок
Причини резистентності анемії до ЕСП численні і обумовлені ендогенними і екзогенними факторами, основний перелік яких подано на рис. 1.
Серед чинників недостатнього відповіді на ЕСП основними є: дефіцит заліза, гострі і хронічні інфекції, супутнє запалення і інші стани, що супроводжуються надмірною продукцією прозапальних цитокінів. Інші причини відносної ЕРО-резистентності у пацієнтів з адекватним депо заліза включають: неадекватний діаліз, хронічний гемоліз, дефіцити вітаміну В12 або фолієвої кислоти, L-карнітину, дисфункцію щитовидної залози (як гіпертиреоз, так і гіпотиреоз), злоякісні новоутворення, захворювання крові і інтоксикацію алюмінієм. Резистентність до ЕСП може розвинутися і при застосуванні лікарських препаратів - інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (іАПФ), блокаторів рецепторів ангіотензину (БРА) і Н2-рецепторів, теофіліну, вітаміну А, міелосупрессантов, алопуринолу.
Найбільш частою і вивченої причиною недостатньої відповіді на ЕСП є функціональний (концентрація феритину> 100 мкг / л, насичення трансферину <20%, количество гипохромных эритроцитов> 6%) або абсолютний (рівень феритину сироватки крові <100 мкг/л) дефицит железа (Fe). Функциональный дефицит Fe характеризуется недостаточным его поступлением в костный мозг и эритробласты. Лечение большими дозами ЭСП может приводить к снижению насыщения трансферрина даже при достаточных запасах Fe, что расценивается как функциональный дефицит Fe.
У пацієнтів з резистентною анемією необхідно моніторувати показники балансу Fe і встановити причину його дефіциту (наприклад, приховане шлунково-кишкова кровотеча, втрати крові в діалізаторі, рутинні втрати невеликих обсягів (5-10 мл) крові у пацієнтів з постійним катетером і частому паркані для досліджень , випадкові втрати з артеріовенозних фістул і ін.). Відповідна терапія внутрішньовенними препаратами заліза (для підтримки депо Fe - основного компонента формування гема) є важливою стратегією. Показником підвищення ерітропоетіческой активності під впливом ЕСП є збільшення поглинання ЕРИТРОНУ трансферину, яке залежить від біодоступності Fe і корелює з підвищенням в циркуляції розчинних рецепторів трансферину.
Протягом останніх років широко обговорюється роль гепсідіна як ключового регулятора гомеостазу Fe. Гепсідін, багатий цистеїном малий поліпептид, синтезується, головним чином, гепатоцитами і виводиться нирками. Гепсідін зв'язується з трансмембранним білком ферропортіном, єдиним відомим клітинним експортером Fe, пригнічує вихід Fe з клітин. Збільшення синтезу гепсідіна при навантаженні Fe призводить до гальмування його абсорбції в тонкій кишці, звільнення з гепатоцитів і ретикулоендотеліальної системи. Інфекція і нізкоградуірованное запалення збільшують синтез гепсідіна, обмежуючи участь Fe в еритропоезі (незалежно від статусу Fe в організмі або ерітропоетіческой активності) і забезпечуючи, таким чином, прямий зв'язок між запаленням і метаболізмом Fe при анемії [9-12]. У нещодавно проведеному дослідженні [13] було показано, що прогепсідін і розчинні рецептори трансферину в сироватці крові, спільно з CPБ, є маркерами стійкості анемії до терапії ЕСП.
У деяких пацієнтів, які отримують лікування методом гемодіалізу (ГД), навіть після достатнього призначення препаратів Fe зберігається ЕРО-резистентна анемія, що є підставою для виключення інших причин резистентності: запальних інфекційних процесів (наприклад, інфекційні ускладнення з боку судинного доступу, хірургічне запалення і ін .) і системної запальної реакції, основні прояви якої є гострофазовий відповідь, гіперцітокінемія, поява в системному кровотоці продуктів активації лейкоцитів і системи комплементу.
Сильна асоціація між високими рівнями маркерів запалення (феритин, IL-1, IL-6, фактор некрозу пухлини, інтерферон гамма, CРБ) і ІРЕ була підтверджена на великому контингенті ГД-пацієнтів з ЕРО-резистентної анемією. Встановлено, що цитокіни-індуковане запалення безпосередньо інгібує дію ендогенного та екзогенного ЕРО на еритроїдні попередники і частково блокує мобілізацію і транспорт заліза. Певну роль в даному процесі може мати взаємодія між ЕРО і його рецепторами, зменшення числа рецепторів ЕРО. Крім того, цитокіни стримують зростання еритроїдних попередників in vitro - ефект, який, ймовірно, реалізується через цитокіни-опосередковану індукцію апоптозу, - і надають прямий токсичний ефект на еритроїдні попередники, який генерується, принаймні частково, вільними радикалами окису азоту.
Нещодавно були ідентифіковані генетичні поліморфізм, які відіграють важливу роль у патогенезі «запальної» анемії. У клінічному дослідженні, що включало 167 пацієнтів, які отримували лікування ГД, було встановлено, що, незалежно від інших традиційних факторів ризику анемії, пацієнти з ACE DD генотипом мали значно нижчі значення ІРЕ в порівнянні з пацієнтами з генотипом ACE II або ACE ID [14- 18].
У рандомізованому дослідженні Costa E. і співавт. [14] було встановлено, що пацієнти, які отримували лікування ГД і не відповідали на терапію ЕСП, мали більш низький рівень альбуміну, лімфоцитів і CD4 + клітин в порівнянні з пацієнтами з адекватним ерітропоетіческой відповіддю. Отримані результати дозволили припустити взаємозв'язок між ЕРО-резистентністю і величиною запальної реакції.
Придушення активності запального процесу (коли це можливо) відновлює чутливість до ЕСП. Розуміння складних взаємодій між запальними цитокінами і синтезом ЕРО дозволить розробити нові стратегії подолання резистентності анемії, що включають антіцітокіновую і антиоксидантну терапію.
Лікування ЕСП не впливає на рівень вітамінів в плазмі крові, але у діалізних пацієнтів в окремих випадках може розвинутися дефіцит таких водорозчинних вітамінів, пов'язаних з кроветворением, як фолієва кислота і вітамін В12. У літературі описані випадки подолання резистентності до ЕСП призначенням B12 і великих доз фолієвої кислоти.
Іншим потенційно важливим, але оспорюваним фактором, залученим в резистентність до ЕСП, є дефіцит L-карнітину - складного ефіру пальмітинової кислоти. В експерименті карнітин збільшує колоній-формують одиниці ерітроіда в кістковому мозку миші, що дозволило припустити його роль в стимуляції еритропоезу [21]. Оксидантний стрес у пацієнтів з термінальною стадією ХХН призводить до перекисного окислення ліпідів мембрани еритроцитів і їх деструкції, посилюючи, таким чином, анемію. Дефіцит L-карнітину дестабілізує мембрану еритроцитів і скорочує їх виживання. У недавньому дослідженні Reuter S. E. і співавт. [22] встановили достовірну негативну кореляцію між рівнями L-карнітину і ІРЕ, що дозволило підтвердити його роль у розвитку резистентності.
Резистентність до ЕСП може бути обумовлена зменшенням плацдарму кровотворення через заміщення еритроїдного паростка кісткового мозку плазматичними клітинами або фіброзом у пацієнтів з ГПТ. Паратгормон (PTH) потенційно впливає на секрецію ЕРО нирковими перітубулярних фибробластами за допомогою непрямих механізмів, що впливають на чутливість еритроїдних попередників до ЕРО. Al-Hilali N. і співавт. [23] оцінили чутливість анемії до ЕСП у 118 пацієнтів (ГД - 70,3% і постійний амбулаторний перитонеальний діаліз (ПАПД) - 29,7%) з ГПТ і встановили сильний зв'язок між ЕРО-гипореактивность і високими рівнями PTH. Результати проспективного клінічного дослідження, що проводилося серед пацієнтів, які отримували лікування ГД, підтвердили зв'язок ГПТ з більш тяжкою анемією і стійкістю до ЕСП. Терапія кальцитріолом або паратиреоїдектомії дозволили подолати резистентність анемії до ЕСП у ряду пацієнтів.
Незважаючи на використання сучасних методів очищення води, використовуваної для приготування діалізірующего розчину, у які тривалий час перебувають на ГД пацієнтів відбувається повільне накопичення в організмі алюмінію (Al). Поряд з діалізірующего розчином, джерелом його надходження в організм пацієнтів є застосування Al-містять фосфат-зв'язуючих препаратів і антацидів.
Вважають, що абсорбцію Al в шлунково-кишковому тракті підвищує дефіцит Fe, і Al надходить в клітку при взаємодії комплексу трансферин-Al зі специфічним рецептором, витісняє Fe з цитоплазми в ядро і мітохондрії. Проникаючи в еритроїдних попередники, Al порушує утворення гема, пригнічуючи активність гемсінтезірующіх ферментів. Втручаючись в синтез гема і впливаючи на метаболізм Fe, Al посилює анемію і сприяє її резистентності до ЕСП.
У деяких пацієнтів ЕРО резистентність може розвинутися при злоякісних новоутвореннях і гематологічних захворюваннях. Резистентність до ЕСП зазвичай спостерігається при мієлопроліферативних захворюваннях, мієлодиспластичні синдромах, гемоглобинопатиях, рідше при множинної мієломі і хронічному лимфоцитарном лейкозі.
Резистентність анемії до ЕСП може бути пов'язана з білково-енергетичної недостатністю - складним синдромом, при якому спостерігається асоціація між недостатнім харчуванням і запальною реакцією. Феномен значного зменшення виживання ГД-пацієнтів з низькою масою тіла в порівнянні з пацієнтами з підвищеним індексом маси тіла (ІМТ) був названий зворотного епідеміологією [24].
Резистентність до ЕСП може виникати внаслідок застосування лікарських засобів і найчастіше на тлі широко призначаються антигіпертензивних препаратів, що впливають на ренін-ангіотензинову систему (РАС). Серед антигіпертензивних препаратів тільки іАПФ і БРА індукують анемію за допомогою декількох механізмів, що включають інгібуючий ефект на освіту ЕРО (ймовірно за допомогою вазодилятации і зменшення гіпоксичної ЕРО-активності) і збільшення плазмового рівня N-acetyl-serylaspartyl-lysyl-proline тетрапептіда (AcSDKP), що виділяється Стромальні клітинами кісткового мозку. AcSDKP інгібуєпроліферацію гемопоетичних попередників, а його деградація здійснюється АПФ. Вважають, що іАПФ блокують компоненти локальної РАС в кістковому мозку, які беруть участь в регуляції гемопоезу. Рецептори ангіотензину (AT) 1 експресувати на еритроїдних попередників; і АТ II, зв'язуючись з цими рецепторами, регулює еритропоез незалежно від циркулюючого ЕРО і фенотипу АПФ. Реагуючи зі специфічними рецепторами, АТ II активує JAK 2-киназу - переносник гемопоетичного стимулу, який утворюється після взаємодії ЕРО зі своїм рецептором. БРА блокують цей механізм активації [27, 28].
Парциальная еритроцитарна аплазія (PRCA) - синдром, який характеризується важкою нормоцитарна анемією, ретикулоцитопенією і відсутністю еритробластів в кістковому мозку. PRCA, зареєстрована при лікуванні епоетін альфа і, виключно рідко, бета є дуже рідкісною причиною ЕРО-резистентності. У подібній ситуації слід визначити наявність АТ до ЕРО і припинити лікування не тільки епоетін, а й іншими ЕСП.
Наводимо власне клінічне спостереження однієї з рідкісних причин резистентності анемії до епоетину короткого дії, яка була подолана призначенням дарбепоетіна альфа.