Принципи лікування генетичних хвороб. стратегія терапії
Генетичні хвороби можна лікувати на декількох рівнях, що відповідають різним етапам дії мутантного гена. У цьому розділі ми описуємо раціональне обгрунтування і пропоноване лікування для кожного з рівнів. Використовувані підходи до лікування не обов'язково виключають один одного, хоча успішна генотерапія робить інші види лікування зайвими.
При лікуванні генетичних хвороб важливо підкреслити значення навчання пацієнтів не тільки для досягнення розуміння хвороби, її генетичних особливостей і лікування, але також щоб гарантувати згоду з терапією, яка може бути незручною і довічної.
Лікування клінічних проявів генетичних хвороб. Лікування на рівні клінічного фенотипу включає весь спектр не рідкість для генетичних хвороб терапевтичних та хірургічних втручань. Часто це єдина доступна терапія, і в деяких випадках вона може виявитися достатньою.
Лікування метаболічних порушень генетичних хвороб. Найбільш успішний метод лікування генетичних хвороб - на рівні метаболічного порушення.
Дієтичні обмеження при генетичних хворобах
Дієтичне обмеження - один з найстаріших і найбільш ефективних методів лікування генетичних хвороб. До теперішнього часу таким чином лікується кілька десятків хвороб, викликаних генами в різних локусах.
Перевага методу - те, що він може бути дуже ефективним; недолік - те, що він зазвичай вимагає довічного підтримки обмежувальної і часто синтетичної дієти. Дієтичне обмеження обтяжливо для сім'ї та пацієнта, особливо в юності. Багато хвороб, виліковує таким способом, - порушення метаболізму амінокислот, і, отже, зазвичай необхідне серйозне обмеження натурального білка.
Важливі поживні речовини. наприклад амінокислоти, проте, не можна виключати повністю; їх надходження має бути достатнім для анаболічних потреб. Для групи пацієнтів, що мають більш м'які ферментативні дефекти, часто може бути присутнім певний невелика кількість дефектного ферменту; отже, дієта буде менш жорстка і дотримуватися її може бути простіше.
Якщо дієтичний попередник накопичується субстрату не відноситься до необхідних поживних речовин, його можна повністю усунути з дієти. Приклад такого речовини - галактоза, яку організм може синтезувати з глюкози в кількості, необхідній для нормальних біохімічних процесів, наприклад синтезу мукополісахаридів.
Дієта. що обмежує фенілаланін при класичній ФКУ, в основному попереджає неврологічні порушення. Діти з ФКУ при народженні нормальні, оскільки материнський фермент внутрішньоутробно захищає дитину. Найкращих результатів лікування можна добитися, якщо діагноз встановлений незабаром після народження і лікування розпочато швидко.
В даний час рекомендують. щоб пацієнти з ФКУ залишалися на нізкофенілаланіновой дієті протягом усього життя, оскільки, якщо дієта припиняється, у більшості пацієнтів (хоча, можливо, не у всіх) розвиваються неврологічні та поведінкові відхилення.
Навіть у пацієнтів. які лікуються постійно і мають нормальний інтелект по тестах IQ, тим не менш, часто присутня психоневрологічна симптоматика (наприклад, в концептуальних, зорово-просторових і лінгвістичні здібності). І все ж лікування призводить до значно кращих результатів, ніж його відсутність.
Заміщення при генетичних хворобах
Захворювання викликане низкою дефектів в освіті тканини щитовидної залози або її основного продукту, тироксину. Оскільки вроджений гіпотиреоз зустрічається часто (близько 1/4000 новонароджених), а лікування може попереджати розумову відсталість, у багатьох країнах проводять неонатальний скринінг, щоб призначення тироксину могло бути проведено якомога швидше після народження, для запобігання від неминуче розвивається в іншому випадку важкої інтелектуальної недостатності .
Обхідний шлях при генетичних хворобах
Терапія обхідним шляхом - розширене використання альтернативних метаболічних шляхів для зменшення концентрації шкідливого метаболіти. Успішне додаток терапії обходу - лікування порушень циклу сечовини. Функція циклу сечовини - перетворювати токсичний аміак в сечовину, нешкідливий кінцевий продукт.
Якщо при дефектах ферментів цикл порушується, наприклад при недостатності ОТК, призначення дієти з обмеженням білка може лише частково зменшити наполегливу гіперамоніємія. У цьому випадку рівень аміаку може бути зменшений за рахунок переведення його на альтернативний метаболічний шлях, що приводить до синтезу нешкідливих речовин, в нормі грає незначну роль.
При цьому введення великих кількостей бензоату натрію викликає його реакцію з гліцином, утворюючи гіппурат, що виділяється з сечею. Синтез гліцину при цьому підвищується, і на кожен моль формованого гліцину використовується один моль аміаку.
Аналогічний метод виявився успішним при зменшенні рівня холестерину у гетерозигот по сімейної гіперхолестеринемії. Переведенням частини холестерину на синтез жовчних кислот у таких пацієнтів єдиний нормальний ген рецептора ЛПНЩ може бути простимульований до утворення більшої кількості печінкових рецепторів для зв'язування холестерину ЛПНЩ.
Лікування призводить до значущого зниження холестерину плазми, оскільки 70% всіх рецепторів, що пов'язують із їжею холестерин ЛПНЩ, знаходиться в печінці. Збільшення синтезу жовчних кислот досягають призначенням абсорбентів, наприклад холестираміну, що зв'язують жовчні кислоти в кишечнику і збільшують їх виділення з калом. Цей приклад ясно ілюструє важливий принцип: аутосомно-домінантні хвороби іноді можуть лікуватися підвищенням експресії нормального алеля.
Ингибиция при генетичних хворобах
Іноді для модифікації аномалій при вроджених помилки метаболізму застосовують фармакологічну інгібіцію ферментів. Цей принцип також ілюструє сімейна гіперхолестеринемія. Коли навантаження холестерином зменшується за рахунок відволікання його в інші продукти або внаслідок видалення фізичними методами, печінку намагається компенсувати зменшення надходження холестерину, збільшуючи його синтез.
Отже, лікування гетерозигот по сімейної гіперхолестеринемії більш ефективно, якщо одночасно гальмувати синтез холестерину в печінці статинами, класом ліків - потужних інгібіторів 3-гідрокси-З-метилглутарил-КоА-редуктази, ферменту синтезу холестерину. Високі дози статинів зазвичай знижують рівень холестерину ЛПНЩ в плазмі у гетерозигот по сімейної гіперхолестеринемії на 40-60%; якщо статини використовуються разом з холестираміном, ефект взаємно посилюється і може бути досягнуто навіть більше зниження.
Виведення при генетичних хворобах. Генетичні хвороби, які характеризуються накопиченням шкідливої речовини, іноді лікуються прямим видаленням такого з'єднання з організму. Цей принцип можна проілюструвати кровопусканнями для зменшення накопичення заліза при гемохроматозі.