Цитостатична пошкодження кровотворних клітин кісткового мозку призводить до зниження числа лейкоцитів, тромбоцитів і еритроцитів. Найбільш небезпечним при цьому є розвиток нейтропенії, так як нейтрофіли являють собою один з головних компонентів природного захисту організму проти інфекції. Ступінь і тривалість нейтропенії, що розвивається після хіміотерапії, в значній мірі визначає кількість життєво небезпечних інфекційних ускладнень. Тромбоцитопенія також представляє клінічну проблему, обумовлюючи геморагічні ускладнення, нерідко фатальні, особливо при наявності супутньої інфекції.
Анемизация може викликати значне погіршення якості життя і переносимості лікування за рахунок тканинної гіпоксії. Крім того, трансфузии еритроцитарної маси, що застосовуються для корекції анемії, несуть небезпеку передачі багатьох вірусів, включаючи віруси гепатиту і імунодефіциту людини.
Нейтропенія і інфекція
У зв'язку зі збільшенням захворюваності системними мікозами, особливо у пацієнтів із порушеною імунною системою відповіддю, широко досліджуються можливості профілактики цих інфекцій. З цією метою були проведені численні дослідження, в яких використовувався ністатин, амфотерицин В, міконазол, клотримазол, кетоконазол, флуконазол (Микосист і ін.) І ітраконазол. Більшість з цих режимів показало зниження частоти розвитку інвазивних інфекцій, викликаних грибами роду кандида. Частота інфекцій, викликаних аспергиллами, значно не змінювалася. Кілька рандомізованих контрольованих досліджень щодо застосування флуконазолу показало його ефективність у профілактиці інвазивного і поверхневого кандидозу [5]. Микосист - похідне бістріазола. Механізм дії полягає в інгібуванні синтезу ергостеролу, який входить до складу клітинної мембрани грибів. Микосист надає високо специфічне дію на грибкові ферменти, залежні від цитохрому Р450. Препарат активний відносно Candida spp. Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Microsporum, Trichophyton. Після прийому флуконазолу всередину він практично повністю абсорбується з шлунково-кишкового тракту. Прийом їжі і рівень кислотності шлункового соку не впливають на його абсорбцію. Біодоступність флуконазолу перевищує 90%. Cmax в плазмі крові досягається через 1-2 години після прийому всередину.
Численні контрольовані дослідження, в тому числі охватива- ющие найбільшу кількість пацієнтів (Американське і Європейське), проведені у хворих з дрібноклітинний рак легені, показали достовірне (на 40%) зменшення числа інфекційних ускладнень у пацієнтів, які отримували Г-КСФ в порівнянні з контрольною групою [9,10]. Необхідність в повторних госпіталізацію для лікування інфекції і потреба в антибіотикотерапії в групі філграстиму також знизилася майже в 2 рази.
Крім нейтропенії і пов'язаного з нею ризику інфекції, проведення хіміотерапії нерідко ускладнюється кровотечами внаслідок тромбоцитопенії. Геморагічні ускладнення, особливо при наявності супутньої інфекції, становлять велику небезпеку. Спроби клінічного використання різних цитокінів (ІЛ 1, ІЛ-6, ІЛ-11, ГМ-КСФ, ІЛ-3), а також їх комбінацій для стимулювання продукції тромбоцитів мегакариоцитами і їх попередниками були обмежено успішними. Застосування рекомбінантного ІЛ-11у хворих на рак молочної залози, які отримували хіміотерапію, супроводжувалося дозозалежним збільшенням кількості мегакаріоцитів в кістковому мозку і тромбоцитів периферичної крові. Виразність і тривалість тромбоцитопенії після хіміотерапії знижувалися. Препарат виявився досить токсичним. До побічних дій, що спостерігався після його призначення, можна віднести анемизацию, слабкість, набряклість і порушення діяльності серцево-судинної системи. Невелике контрольоване дослідження по вторинній профілактиці тромбоцитопенії показало позитивне, помірно виражену дію даного цитокіну. Частка хворих, які зажадали замісних трансфузій тромбоцитів в групі ІЛ-11, склала 70% проти 96% в групі плацебо (p<0,05) [14]. Препарат был разрешен для клинического применения. В то же время использование данного стимулятора продукции тромбоцитов оказалось безуспешным у больных с острыми лейкозами после интенсивной химиотерапии или после трансплантации костного мозга [15].
Патогенез анемії при пухлинних захворюваннях різноманітний. Більшою мірою анемизация характерна для пацієнтів з гематоло- гическими новоутвореннями і з такими солідними пухлинами, як рак простати, яєчників і легень [18]. Хіміотерапія, особливо з включенням препаратів платини, істотно збільшує кількість хворих з анемією [19]. Будучи навіть помірної, анемія значно знижує якість життя пацієнтів, а також погіршує переносимість інфекцій та інших ускладнень. Гемотрансфузії, зазвичай застосовуються для корекції анемії, несуть серйозну небезпеку ризику передачі вірусів гепатиту і імунодефіциту людини. Крім того, множинні гемотрансфузії викликають розвиток гемосидерозу внутрішніх органів і надають імунодепресивну дію [20]. Стимуляція ерітропоезаявляется методом, альтернативним переливання донорських еритроцитів при корекції анемії.
Ерітропоетінявляется одним з найбільш важливих цитокінів з точки зору регуляції еритропоезу. Він стимулює проліферацію еритроїдних попередників в кістковому мозку і збільшує їх виживання (антиапоптотическое дію). В кінцевому підсумку еритропоетин викликає збільшення продукції еритроцитів кістковим мозком.
Інтенсивне дослідження ефективності еритропоетину у онкологічних хворих, що застосовувався з метою зменшити потребу в гемотрансфузіях, почалося в кінці 1980-х років після впровадження в клініку рекомбінантних препаратів. Перші дослідження виявилися успішними. В одному з таких плацебо-контрольованих рандомізованих досліджень було виявлено зниження потреби в гемотрансфузіях у хворих з солідними пухлинами з 45,5% до 27,8% і 10% відповідно через 3 і 6 місяців застосування ері- тропоетіна [21]. Огляд клінічних результатів застосування еритропоетину у хворих множинною мієломою (207 пацієнтів) і неходжкінські лімфоми (364 пацієнта) показав можливість нормалізації гематокриту при застосуванні даного цитокіну у 65% хворих мієлому і 55% пацієнтів з лімфомами [22]. В умовах контрольованих клінічних досліджень призначення еритропоетину пацієнтам з пухлинними захворюваннями, які отримують цитотоксичну хіміотерапію, супроводжувалося збільшенням вмісту гемоглобіну і зниженням потреби в замісних гемотрансфузіях. Крім того, застосування даного препарату супроводжувалося поліпшенням якості життя, що оцінюється пацієнтом за шкалою благополуччя і функціональної активності.
Американське суспільство клінічних онкологів (ASСO) рекомендує на першому етапі ведення хворих з анемією виключити її оборотні причини (брак поживних чинників, крововтрати, гемоліз, пухлинна інфільтрація кісткового мозку). Після виключення оборотних причин анемізації пацієнтам із зниженням гемоглобіну понад 100 г / л (при наявності супутніх серцевих або легеневих захворювань менше 110 г / л) і рекомендується призначення рекомбінантного еритропоетину. У зв'язку з швидким споживанням заліза доцільно призначати його препарати на тлі терапії еритропоетином.
Нудота і блювання
Нудота і блювання відносяться до побічних дій цитостатиків, надзвичайно важко переносите хворими. Відомо, що до 20% пацієнтів з герміногеннимі пухлинами яєчка воліли відмовитися від потенційно виліковує хіміотерапії з включенням препаратів платини через супутньої нудоти і блювоти. Крім того, ви- сокоеметогенная терапія може супроводжуватися дегідратацією, анорексією, електролітними порушеннями і шлунковою кровотечею внаслідок надривів слизової (синдром Меллорі-Вейсса). Існують різні класифікації блювоти, що розвивається після призначення цитостатиків. Найбільш поширена класифікація, підрозділяються її на гостру, відстрочену і «блювоту очікування» [23]. Крім того, виділяється хронічна нудота і блювота у хворих з поширеними пухлинами. Гостра нудота і рвотаразвівается протягом 24 годин від початку опромінення або введення хіміопрепаратів.
Відстрочена нудота і рвотавознікает зазвичай після Високоеметогенна курсів хіміотерапії (цисплатин, високі дози циклофосфаміду) більш ніж через 24 години від їх початку і триває 2-5 діб. Блювота очікування виникає, як правило, перед повторним курсом хіміотерапії у відповідь на появу відчуттів, пов'язаних з цим циклом (запах, вид процедурної). Зазвичай блювота очікування виникає до 3-4 циклу хіміотерапії, якщо на попередніх контроль нудоти і блювоти був недостатнім.
Розробка селективних антагоністів 5-НТ3-рецепторів дозволила значно поліпшити контроль гострої нудоти і блювоти, в тому числі після Високоеметогенна хіміотерапевтичних режимів. В даний час в клінічній практиці широко використовуються три препарати цієї групи: гранісетрон, ондансетрон трописетрон.
Велика кількість рандомізованих контрольованих досліджень показали, що всі ці препарати високо ефективні в купировании гострої нудоти і блювоти і в більшості випадків добре переносяться. Метоклопрамід також володіє певною активністю, як антагоніст 5-НТ3-рецепторів, проте його здатність зв'язуватися з цими рецепторами значно менш селективна і порівнянна з самим серотоніном. З іншого боку, як і ондансетрон, він є конкурентним антагоністом 5-НТ3-рецепторів серотоніну, тобто може витіснятися з цієї зв'язку серотоніном при високій концентрації останнього. Це означає, що для надійної блокади цих рецепторів необхідно призначати метоклопрамід високих доз, що нерідко супроводжується розвитком побічних дій, і, зокрема, екстрапірамідними розладами.
Деякі відмінності між селективними антагоністами 5-НТ3-рецепторів стосуються в основному їх фармакокінетичних параметрів, що народжує деякі протиріччя з точки зору рекомендованих дозувань. Всі ці препарати мають високу спорідненість до 5-НТ 3-рецепторів аферентних нейронів, що перевищує серотонін в 600 разів (гранісетрон), в 400 разів (трописетрон) і в 184 рази (ондансетрон) [25]. Порівняльні клінічні дослідження в більшості випадків не виявляють переваги будь-якого з трьох широко застосовуваних препаратів цієї групи. Відповідно до рекомендацій ASCO все селективні антагоністи 5НТ3 рецепторів можуть вважатися одно ефективними в еквівалентних дозах. Всі ці препарати можуть застосовуватися одноразово на добу, і кращим є пероральний шлях призначення.
Крім антагоністів 5-НТ3-рецепторів, останніми роками в якості протиблювотних засобів широко застосовуються кортикостероїди. Найбільш вивченим препаратом цього ряду є дексаметазон. Кортикостероїди ефективні в монотерапії, але здатні також потенциировать дію антагоністів 5-НТ3-рецепторів. В цілому ряді досліджень додавання дексаметазону до гранісетрон, Тропісетрон і ондансетрон збільшувало повний контроль гострої нудоти і блювоти при Високоеметогенна курсах хіміотерапії на 25-30% [26].
Застосування антагоністів 5-НТ3-рецепторів в монотерапії або в комбінації з кортикостероїдами дозволяє повністю купірувати гостру нудоту і блювоту у більшості хворих. У той же час у частини пацієнтів незважаючи на профілактику нудота і блювота зберігається. Підходи до терапії рефрактерной і відстроченої нудоти і блювоти розроблені недостатньо. У деяких дослідженнях гранісетрон опинявся ефективним у половини хворих, що не відповіли на ондансетрон після першого курсу високоеметогенній терапії [27]. Одним з перспективних напрямків лікування рефрактерної і відстроченої нудоти і блювоти є використання нового перспективного класу антиеметиків - антагоністів NK-1 рецепторів. У перших контрольованих дослідженнях додавання першого препарату цього класу (апрепітант) до комбінації гранісетрон і дексаметазону значно посилило контроль як гострої, так і відстроченої нудоти і блювоти після Високоеметогенна курсів хімотерапіі [28].
Застосування сучасних засобів підтримуючого лікування здатне не тільки значно поліпшити якість життя, але і в ряді випадків збільшити загальну і безрецидивную виживання пацієнтів з онкологічними захворюваннями.