На рис. 1 дано схематичне зображення типової мембрани із зазначенням тих її елементів, пошкодження яких може мати місце в патології і лежати в основі розвитку різних захворювань, наприклад хвороба Альцгеймера, а також відігравати важливу роль в процесі старіння.
Найбільш важкі наслідки викликає пошкодження ліпідного шару (або бислоя) мембран. Ліпідний шар клітинної і внутрішньоклітинних мембран виконує дві основні функції - бар'єрну і матричну (структурну).
Пошкодження бар'єру призводить до порушення регуляції внутрішньоклітинних процесів і важких розладів клітинних функцій. З іншого боку, ліпідний шар мембран формує в клітці особливу рідку фазу.
На поверхні розділу водної та ліпідної фаз, а також всередині ліпідної фази "плавають" численні ферменти, багато субстрати біохімічних реакцій, білкові клітинні рецептори, гліколіпіди і гліколіпопротеіди, що утворюють гликокаликс. У багатьох клітинах до 80% білків вбудовані в мембрани або пов'язані з їх поверхнею.
Властивості і функції мембран
Ліпідний бішар виконує, таким чином, роль структурної основи або матриці для всіх цих білкових, ліпопротеїдних, глікопротеїдних і гліколіпідних компонентів мембран.
Великий внесок у вивчення ліпідів, причин і наслідків їх пошкодження для клітини внесли дослідження доктора Scott Feller з хімічного факультету Wabash коледжу, а також лабораторія Дерека Маршу (Derek Marsh) з Університету Геттінгена, Німеччина.
Зокрема ними було показано, що від властивостей ліпідної фази мембран, таких, як в'язкість, поверхневий заряд, полярність, залежить робота мембранних ферментів і рецепторів.
Наявність гликокаликса характерно для зовнішніх клітинних мембран. Він виконує ряд функцій, зокрема, від нього залежать властивості клітинної поверхні, здатність клітин до фагоцитозу і адгезії з іншими клітинами.
Гликокаликс еритроцитів перешкоджає їх аглютинації.
Пошкодження гликокаликса призводить до тяжких наслідків, крім
іншого ще й тому, що це призводить до зміни імунних властивостей
клітинної поверхні. Дія багатьох токсичних сполук
направлено на білкові компоненти клітинної мембрани. наприклад,
ціаністий калій блокує цитохромоксидазу - фермент, що входить до складу внутрішніх мембран мітохондрій. Іони важких металів (ртуть, срібло, свинець) пов'язують SH-групи білків, в тому числі мембранних ферментів і іонних каналів, викликаючи їх інактивацію.
На білки плазматичних мембран або елементи цитоскелета
спрямована дія багатьох бактеріальних токсинів. Зміни в
активності мембранних ферментів, каналів і рецепторних білків,
викликані несприятливими факторами, також призводять до порушення
функції клітин і розвитку захворювань.
Перекисне окислення ліпідів
Основні радикали, що утворюються в клітинах - це радикали кисню (супероксид і гідроксильний радикал), монооксид азоту, радикали ненасичених жирних кислот, радикали, що утворюються в окисно-відновних реакціях (наприклад, убіхінол). Радикали утворюються також при дії ультрафіолетових променів і в ході метаболізму деяких чужорідних сполук (ксенобіотиків), в тому числі деяких препаратів, у свій час застосовувалися в якості ліків.
Активні форми кисню
Основна маса молекулярного кисню, споживаного клітинами нашого організму, безпосередньо відновлюється до води, окислюючи органічні субстрати в ланцюгах перенесення електронів. Менша частина кисню витрачається на неповне окислення органічних сполук. Нарешті, помітна частина кисню відновлюється клітинами нашого організму до супероксидного радикала. Так клітини - фагоцити (моноцити і гранулоцити крові і тканинні макрофаги) виділяють супероксид в реакції, що каталізується ферментним комплексом - НАДФН-оксидазу:
НАДФН + 2O2 -> НАДФ + + 2O • - (супероксид)
Біологічні наслідки пероксидації ліпідів
Збільшене утворення вільних радикалів в організмі і пов'язане з цим посилення процесів пероксидації ліпідів (яке іноді називають "оксидативного стресу") супроводжується низкою порушень у властивостях біологічних мембран і функціонуванні клітин. У таблиці 2 (клікнути мишкою для збільшення) наведені найбільш важливі зміни в мембранних структурах при перекисне окислення ліпідів.
Клітинні системи антірадікальной захисту
У нормальних умовах процес перекисного окислення ліпідів знаходиться під строгим контролем ферментативних і неферментативних систем клітини, від чого швидкість його невелика.
Прийнято ділити хімічні сполуки і фізичні дії, що впливають на швидкість перекисного окислення ліпідів, на прооксіданти (підсилюють процеси перекисного окислення) і антиоксиданти (гальмують перекисне окислення ліпідів).
До прооксідантом в живій клітині відносяться високі концентрації кисню (наприклад, при тривалій гіпербаричної оксигенації хворого), ферментні системи, що генерують супероксидних радикали (наприклад, ксантиноксидаза, ферменти плазматичної мембрани фагоцитів та ін.), Іони двовалентного заліза.
Хоча сам процес перекисного окислення розвивається в вигляді ланцюгових реакцій в ліпідної фазі мембран і ліпопротеїнів, початкові (а можливо, і проміжні) стадії цієї складної системи реакцій протікають у водній фазі.
Частина захисних систем клітини також локалізується в ліпідної фазі, а частина - в водної фазі. Залежно від цього можна говорити про водорозчинних і гідрофобних антиоксидантах. У таблиці 3 (клікнути мишкою для збільшення) наведені найбільш відомі антиоксиданти.
Індикатори і діагностика ПОЛ
Одним з несприятливих наслідків перекисного окислення ліпідів вважається освіту малонового альдегіду в результаті обумовленого радикалами розриву поліенових кислот.
Малоновий альдегід один з кінцевих продуктів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ). У свою чергу, цей альдегід утворює шіффово підстави з аміногрупами білків, в результаті чого утворюються нерозчинні липид-білкові комплекси, які іноді називають «пігментами зношування» (Ліпофусцин).
За швидкістю освіти малонового альдегіду можна судити про активацію ПОЛ. Активація ПОЛ спостерігається при різних захворювання: ішемія органів і тканин, діабет, атеросклероз і багатьох інших.
Профілактика та сучасні дослідження
Для профілактики і терапії станів, пов'язаних з надмірною активацією ПОЛ, можуть бути використані антиоксиданти, речовини, специфічно реагують з певними вільними радикалами (пастки або перехоплювачі), специфічні речовини, що утворюють комплексні сполуки з металами змінної валентності, а також різні шляхи активації ендогенних систем антірадікальной захисту організму (наприклад, поступова адаптація до гіпоксії або іншим факторам).
У зв'язку з важливою роллю ПОЛ в патогенезі різних захворювань визначення продуктів цього процесу (головним чином кон'югованих дієнів, малонового діальдегіду), спонтанної і індукованої хемілюмінесценції в біологічному матеріалі (сироватці і плазмі крові, еритроцитах, сечі, конденсаті повітря, що видихається і т.д.) має все зростаюче діагностичне і прогностичне значення.
Цікаві дані були отримані в лабораторії Rochelle Buffenstein. Ключовим постулатом в оксидативного теорії старіння є припущення, що рівень пошкоджень, нанесених вільними радикалами, з віком збільшується.
Для вивчення цього факту, вчені вимірювали рівень ПОЛ всього організму (за рівнем ізопростангландінов в сечі) і рівень ПОЛ печінки (за рівнем малонового діальдегіду) у щурів, голих слепишей, із середньою тривалістю життя більше 28 років і у гібридного штаму мишей CB6F1, які в середньому живуть близько 3,5 років. Третім фактором діагностики було вибрано внутрішньоклітинний безгемовое залізо (Fe), рівень якого в печінці служить індикатором процесів ПОЛ в процесі старіння.
Було висунуто припущення, що у довгоживучих щурів є більш активна система антиоксидантного захисту. На подив, з'ясувалося, що вже в юному віці у щурів голих слепишей концентрація обох індикаторів ПОЛ і заліза була вдвічі вище, ніж у коротко-які живуть мишей. До того ж, рівень ПОЛ у мишей залишався незмінним протягом усього життя, в той час як у більш старих довго-живучих щурів рівень ПОЛ був в два рази вище, тим самим спростовуючи версію про те, що причиною довгого життя щурів є краща анти- оксидантним захист.
Дані цих досліджень також дозволили зробити висновок, що рівні вмісту різних ПОЛ індикаторів і заліза є різними для різних біологічних видів.
Завдання і цілі подальших досліджень: загальне
Клітці для життєдіяльності необхідна енергія. Вона отримує її з
окислювальних процесів. Це складний ланцюжок ферментативних
пре-обертань, в результаті яких атмосферний кисень зазнає че-тирехелектронное відновлення і утворюється вода. Але іноді віднов-лення кисню проходить не повністю, і тоді в клітині утворюються отруйні хімічно активні сполуки - радикали. Один з них - заради-кал ОН • (точка позначає неспарених електронів) настільки небезпечний, що навіть може зруйнувати будь-яку молекулу в наших клітинах, включаючи ДНК, а також ліпідний бішар, интактность якого необхідна для нормально-функціонуючої клітини.
Наукові дослідження в області боротьби проти старіння, таким
чином, в основному спрямовані на розробки всіляких антиоксидантів і способи їх застосування.
Так, корейські вчені розробили харчову добавку, Saengshik. що складається з 30 різних компонентів рослинного походження.
За результатами їхніх досліджень, було виявлено, що суміш досить ефективно пов'язує і нейтралізує вільні радикали у мишей і підвищує антиоксидантну реактивність організму. Результати, отримані на мишах, були підтверджені на людях.
Завдання і цілі подальших досліджень: зокрема
Наступною великою темою дослідження, що стала останнім часом дуже популярною, це роль мітохондрій у процесах старіння, як компонента дихального ланцюга і продуцента великої кількості вільних радикалів.
Дослідження речовин, які поступово уповільнюють утворення
вільних радикалів в мітохондріях без гноблення освіти АТФ -
дуже важлива і цікава область досліджень. Число робіт в цій
області буде швидко збільшуватися в найближчі кілька років.
У Росії, однією з найуспішніших лабораторій з вивчення ролі мітохондрій у процесі старіння, є лабораторія В.П. Скулачева, декана факультету біоінженерії та біоінформатики МДУ.
Література по темі
- Вікові зміни перекисного окислення ..
- Харчові добавки, що володіють антиоксидантними.
- Актуальний огляд з проблем перекисного ..
- Аеріони і аеріонотерапія
- Причини перекисного окислення ліпідів при ..
- Різні теорії процесу стрении і диагно ..
- Слествія перекисного окислення ліпідоа в р ..