ГОСТРІ Лейкоз
Класифікація. Етіологія. Патогенез.
А.В.Колосков
(Лекція для лікарів і студентів)
Під терміном "гострий лейкоз" розуміють групу клональних захворювань, первинно виникають в кістковому мозку в результаті мутації стовбурової клітини крові. Наслідком мутації є втрата нащадками мутований клітини здатності до диференціювання до зрілих клітин крові.
Групу гострих лейкозів об'єднує загальний морфологічний ознака: субстрат пухлини представлений незрілими молодими клітинами - бластів. Класифікація гострих лейкозів заснована на ознаках приналежності пухлинних клітин до того чи іншого паростку гемопоезу. Належність пухлинних клітин може бути визначена цитохімічним методом на підставі виявлення в цитоплазмі цих клітин специфічних включень (наприклад глікогену в клітинах лімфоїдного паростка гемопоезу, мієлопероксидази в клітинах мієлоїдного паростка гемопоезу або альфа-нафтілестераза в клітинах моноцитарного ряду). Крім того, для визначення гістогенезу пухлинних клітин використовується імунологічний метод (иммунофенотипирование), що виявляє на цитоплазматичної мембрані клітини антигени (кластери диференціювання - CD), що вказують на походження клітини і ступінь її зрілості.
На сьогоднішній день для практичних і науково-дослідних цілей використовується Франко-Америко-Британська (FAB) класифікація гострих лейкозів. Класифікація поділяє всі гострі лейкози на дві головні підгрупи - гострі нелімфобластні лейкози (складають близько 70% всіх гострих лейкозів) і гострі лімфобластні лейкози (становлять 30% всіх гострих лейкозів).
Для розмежування різних варіантів гострих лейкозів (ОЛ) FAB класифікація використовує ряд цитологічних критеріїв аспирата кісткового мозку і мазка периферичної крові, а також цитохимические тести.
Першим кроком FAB класифікації є розмежування ОЛ і мієлодиспластичного синдрому, а також виділення гострого ерітробластного лейкозу (для його позначення FAB класифікація використовує символ - М6) (рисунок 1).
Малюнок 1. Алгоритм для діагностики гострих лейкозів і розмежування їх з мієлодиспластичним синдромом. (По Bennett J.M. et al. 1985).
Далі для на підставі цитологічних і цитохімічних критеріїв FAB класифікація виділяє наступні варіанти Онеллі (по Bennett J.M. et al. 1985).
Гострий мієлобластний лейкоз (М1)
Аспірат кісткового мозку:
- бластні клітини складають не менше 90%;
- дозрівають гранулоцити (під цим терміном FAB-класифікація розуміє все гранулоцитарні клітини від промиелоцитов до сегментоядерних) складають менше 10%.
Гострий мієлобластний лейкоз з частковим дозріванням (М2)
Аспірат кісткового мозку:
- бластні клітини складають не менше 30%, але менше 90%;
- клітини моноцитарного паростка кровотворення становлять менше 20%;
- дозрівають гранулоцити складають не менше 10%;
Гострий лейкоз проміелоцітарний (М3)
Цей варіант Онеллі встановлюють на підставі типового морфологічного субстрату (характерного вигляду проміелоціти в аспіраті кісткового мозку) без використання будь-яких додаткових тестів.
Гострий лейкоз міеломонобластний (М4)
1. аспіраті кісткового мозку:
- клітини мієлоїдного паростка кровотворення становлять не менше 30%, але менше 80%.
2. Периферична кров:
- клітини моноцитарного паростка кровотворення становлять не менше 5.0 х 10 ^ 9 / л;
- Якщо 1 і 2 умови виконані, то встановлюють діагноз - М4 варіант Онеллі.
- Якщо 1 умова виконана, а 2 не виконана, то оцінюють результати цитохімічної забарвлення бластних клітин на альфа-нафтілестеразу. Якщо визначається не менше 20% бластів, що дають позитивне забарвлення на альфа-нафтілестеразу, то встановлюють діагноз - М4 варіант Онеллі.
- Якщо визначається менше 20% бластів, що дають позитивне забарвлення на альфа-нафтілестеразу, то встановлюють діагноз - М2 варіант Онеллі.
- Якщо аспірат кісткового мозку відповідає опису при М2 варіанті Онеллі, а 2 умова виконана, то оцінюють результати цитохімічної забарвлення бластних клітин на альфа-нафтілестеразу.
- Якщо визначається не менше 20% бластів, що дають позитивне забарвлення на альфа-нафтілестеразу, то встановлюють діагноз - М4 варіант Онеллі.
- Якщо визначається менше 20% бластів, що дають позитивну реакцію на альфа-нафтілестеразу, то встановлюють діагноз - М2 варіант Онеллі.
- Якщо в аспіраті кісткового мозку присутні не менше 5% еозинофілів, то встановлюють діагноз М4е варіант Онеллі (гострий лейкоз міеломонобластний з еозинофілією).
Гострий монобластний лейкоз (М5)
Аспірат кісткового мозку:
-- клітини моноцитарного ряду гемопоезу становлять не менше 80%.
Гострий мегакаріобластний лейкоз (М7) - діагноз встановлюють на підставі даних електронно-мікроскопічного дослідження бластних клітин або на підставі даних іммунофенотіпірованія.
Гострий ранній мієлобластний лейкоз (М0) - діагноз встановлюють на підставі негативних результатів всіх цитохімічних забарвлень бластних клітин або на підставі даних іммунофенотіпірованія.
Для класифікації ГЛЛ FAB класифікація використовує цитологічні особливості бластних клітин. На підставі цих ознак проводиться підрозділ на три варіанти - L1, L2 і L3. Однак таке класифікаційне побудова виявилося умовним. Виділені варіанти реально не відрізнялися за особливостями течії, тривалості виживання хворих і відповіді на терапії, що послужило підставою для відмови від цієї частини FAB класифікації. В даний час використовуються імунофенотипових класифікація ОЛ, яка виділяє три основне групи:
- Т-клітинний гострий лімфобластний лейкоз (пухлинні клітини несуть на своїй поверхні антигенні маркери приналежності до Т-ряду лімфопоезу);
- В-клітинний гострий лімфобластний лейкоз (пухлинні клітини несуть на своїй поверхні антигенні маркери приналежності до В-ряду лімфопоезу);
- загальний гострий лімфобластний лейкоз (пухлинні клітини при цьому варіанті лейкозу несуть на своїй поверхні антиген, специфічний для лімфоїдних попередників - загальний антиген гострого лімфобластного лейкозу).
Щорічно реєструється 35 нових випадків гострих лейкозів на 1 млн населення. Структура народження гострих лейкозів у значній мірі залежить від віку. Так у віковій групі до 15 років співвідношення ОЛЛ. Онеллі становить 4. 1, у віковій групі від 15 до 35 років - 1. 1.5, а у віковій групі старше 35 років - 1. 8. Чоловіки і жінки хворіють з однаковою частотою.
Для гострих лейкозів, як і для більшості інших пухлинних захворювань, неможливо виділити специфічний етіологічний фактор. Етіологічні чинники, здатні викликати розвиток пухлини, були детально розглянуті в розділі "Хронічні мієлопроліферативні захворювання".
В основі патогенезу гострих лейкозів лежить мутація стовбурової клітини крові, що тягне за собою практично повну втрату нащадками мутований клітини здатності до дозрівання. Мутантний клон автономний від будь-яких регулюючих впливів організму і досить швидко витісняє нормальні гемопоетичні клітини, заміщаючи собою весь гемопоез.
З моменту мутації до моменту появи клінічних та лабораторних ознак захворювання проходить в середньому 2 місяці. За цей період часу кількість пухлинних клітин збільшується з 1 (родоначальниця мутантного клону) до 10 ^ 9 - 10 ^ 12. Маса такої кількості клітин становить близько одного кілограма. Витіснення нормальних гемопоетичних клітин, і заміщення їх пухлинними клітинами, нездатними до дозрівання, закономірно призводить до зменшення в периферичної крові зрілих клітин з розвитком анемії, гранулоцитопенії, лимфопении, Моноцитопенія і тромбоцитопенії, що буде проявлятися відповідною клінічною картиною.
Зменшення кількості еритроцитів тягне за собою розвиток анемічного синдрому. Зменшення або повне зникнення зрілих гранулоцитів, призводить до розвитку імунодефіциту та інфекційних ускладнень. Свій внесок в патогенез інфекційних ускладнень вносять також лімфопенія і моноцитопенія. Тромбоцитопенія лежить в основі крововиливів і кровотеч.
У ряді випадків пухлинні клітини не потребують строго необхідному для нормальних гемопоетичних клітин стромальном мікрооточенні. Вони можуть залишати кістковий мозок і утворювати колонії пухлинного гемопоезу в інших органах і тканинах (селезінці, лімфовузлах, печінці, центральній нервовій системі, легенів, шкіри, слизових оболонках). Інфільтрація пухлинними клітинами органів і тканин відносять до проявів проліферативного синдрому. Ступінь злоякісності пухлинних клітин при гострому лейкозі з плином часу зростає (як і для інших груп пухлин, для гострих лейкозів правомочний закон пухлинної прогресії). Оскільки пухлинні клітини при гострому лейкозі, в більшості варіантів, спочатку мають виражений дефект дозрівання, то велика злоякісність часто проявляється появою екстрамедулярних вогнищ кровотворення, збільшенням проліферативної активності, розвитком резистентності до проведеної терапії. В основі виникнення злоякісної пухлини лежать вторинні мутації в пухлинних клітинах. Це наочно демонструють результати цитогенетичного дослідження, що виявляє на ряду зі змінами хромосом, що мали місце на початку захворювання, поява додаткових поломок у міру перебігу захворювання.
У дебюті гострого лейкозу хромосомні аномалії виявляють у 90% випадків. Однак, настільки ж часто виявляється хромосомної поломки, як транслокація 9; 22 (філадельфійська хромосома) при хронічному мієлолейкозі, при гострих лейкозах не спостерігається. Проте відома зв'язок деяких перебудов хромосом з варіантом гострого лейкозу. Так транслокация 15; 17 є специфічною для гострого промієлоцитарного лейкозу (М3), вона виявляється в середньому в 50% випадків. Транслокация 8; 21 найчастіше зустрічається при гострому мієлобластний лейкоз (М1). У третині випадків загального варіанта ГЛЛ зустрічається транслокация 9; 22 (філадельфійська хромосома). Клони клітин з аномалією хромосом не визначаються в період ремісії і з'являються знову при розвитку рецидиву захворювання. Найбільш часто зустрічаються при гострих лейкозах поломки хромосом представлені в таблиці 1.
Таблиця 1. Найбільш часті аномалії хромосом при гострих лейкозах.
хромосомная аномалія варіант гострого лейкозу
варіант гострого лейкозу