Розвиток статевих органів в ембріогенезі.
визначення статі
Репродуктивна медицина не з'явилася б, якби не було у людини статевого диморфізму. Він проявляється через кілька тижнів після зачаття, а на ранніх стадіях розвитку фенотип у ембріонів обох статей однаковий. Статева диференціювання у людини є ланцюг подій, яка визначається поєднанням статевих хромосом, що утворився в результаті запліднення. Порушення будь-якого з ланок цього ланцюга загрожує пороками розвитку статевих органів. Патогенез цих вад можна зрозуміти, тільки знаючи, як розвивається статева система.
У ссавців генетичний підлогу в нормі визначається тим, яку статеву хромосому несе запліднити яйцеклітину сперматозоїд. Цей добре відомий факт був встановлений на початку минулого століття, коли стало ясно, що статеву приналежність визначає каріотип. Наявність в ньому Y-хромосоми призводить до розвитку чоловічого фенотипу, а її відсутність - жіночого. Було зроблено припущення, що на Y-хромосомі розташований специфічний ген, продукт якого обумовлює розвиток плода за чоловічим типом. Таким чином, наявність Y-хромосоми призводить до диференціювання індиферентної статевої залози в яєчко, а не в яєчник.
Роль Y-хромосоми у визначенні статі видно на класичному прикладі синдромів Клайнфельтера і Тернера. Синдром Клайнфельтера виникає при каріотипі 47, XXY; наявність двох Х-хромосом не перешкоджає формуванню чоловічого фенотипу. Хворі з синдромом Тернера мають каріотип 45, X і жіночий фенотип. Відомо також про існування жінок з каріотипом 46, XY і чоловіків з каріотипом 46, XX. Причиною подібного невідповідності генетичного і фенотипического статі служить втрата або додавання ділянки Y-хромосоми, відповідального за визначення статі. Вважають, що додавання цієї ділянки відбувається в результаті кросинговеру під час мейозу, а втрата може бути наслідком мутації.
При картуванні ділянки Y-хромосоми, відповідального за визначення статі, був виділений і клонований ген SRY. Цей ген знайдений у чоловіків з каріотипом як 46, XY, так і ріотіпом 46, XY, мають жіночий фенотип, виявлені мутації цього гена. У дослідах на мишах показано, що наявність гена SRY - достатня умова для прояву чоловічого фенотипу. Після вбудовування в геном XX гена sry (аналога людського гена SRY) мишенята розвивалися як самці, незважаючи на відсутність всіх інших генів Y-хромосоми. Ген SRY кодує фактор транскрипції, що регулює роботу генів, відповідальних за розвиток яєчок. Однак для того, щоб в яєчку відбувався сперматогенез, необхідні й інші гени, розташовані на Y-хромосомі, тому такі трансгенні миші безплідні.
Розвиток статевих залоз
Статеві залози людини розвиваються з індиферентної гонади, яка в процесі диференціювання може стати або яичником, або яєчком. Це унікальне явище в ембріології людини - як правило, нормальний розвиток зачатка органу строго детерміноване і може йти тільки в одному напрямку. Вибір шляху, яким піде розвиток статевої залози, визначається продуктом гена SRY. Розвиток інших статевих органів, описане нижче, прямо не залежить від каріотипу, а визначається наявністю чоловічих або жіночих статевих залоз. Статева залоза розвивається з статевого тяжа, розташованого поблизу від первинної нирки, яка в свою чергу бере участь у формуванні статевих органів. Статевий тяж з'являється в мезодермі на 4-му тижні, а до 5 6-му тижні в нього починають мігрувати статеві клітини. К. 7-му тижні статевої тяж починає диференціюватися в яєчко або яєчник: з його целомического епітелію вглиб мезенхимной строми вростають статеві шнури, в яких розташовуються статеві клітини. Якщо статеві клітини не розвиваються і не проникають в статевий тяж, то статева залоза не утворюється.
В ембріогенезі статевої диморфізм вперше проявляється на стадії утворення статевих шнурів. У ембріона чоловічої статі статеві шнури продовжують пролиферировать, а у ембріона жіночої статі вони піддаються дегенерації.
При розвитку ембріона жіночої статі первинні статеві шнури дегенерируют, і на їх місці з мезотелия статевого валика формуються вторинні (кортикальні) статеві шнури. Ці шнури неглибоко вростають в мезенхіму яєчника, залишаючись в кірковій речовині, де розташовуються жіночі статеві клітини. У процесі ембріогенезу вторинні статеві шнури не утворюють розгалужену мережу, а поділяються на острівці, що оточують статеві клітини. Надалі з них утворюються фолікули, причому епітеліальні клітини шнурів перетворюються в гранулезние клітини, а клітини мезенхіми - в текоціти.
Спочатку статеві клітини утворюються поза статевих залоз і потім мігрують до місця їх розвитку, даючи початок або яйцеклітин, або сперматозоїдам. Це забезпечує ізоляцію статевих клітин від стимулюючих сигналів і запобігає їх передчасну диференціювання. У міру того як в статевому валику з мезодерми, що вистилає черевну порожнину, формується індиферентна гонада. У гонаде вони проникають в медіальну частину статевих валиків, де, взаємодіючи з іншими клітинами, формують статеві залози. Механізми, які контролюють міграцію і проліферацію статевих клітин, до кінця не вивчені. В експериментах на мишах показано, що в цьому процесі певну роль грають білок Kit і його рецептори. Показано, що цей білок експресується в мігруючих статевих клітинах, в той час як його ліганд, або фактор стовбурових клітин, експресується уздовж всього шляху міграції статевих клітин. Мутація будь-якого з генів, відповідальних за вироблення цих білків, може привести до зменшення числа статевих клітин, що потрапляють в статевий тяж, що вказує на необхідність в сигналах, нацьковував статеві клітини до місця призначення.
Розвиток внутрішніх статевих органів
Внутрішні статеві органи розвиваються з статевих проток. Парні вольфови, або мезонефрічеськая, протоки є протоки первинної нирки, яка існує тільки в ембріональному періоді. Вони відкриваються в клоаку. Латерально від їх краніальних відділів з впячіваній целомического епітелію закладаються мюлерові, або парамезонефріческіе, протоки, які зливаються по середній лінії і також відкриваються в клоаку. Деякі фахівці вважають, що Мюллерова протоки є похідними вольфових. Вольфів проток направляє розвиток мюллерова протоки.
Для формування чоловічих внутрішніх статевих органів необхідні тестостерон, що секретується клітинами Лейдіга, і Антимюллерів гормон, що секретується клітинами Сертолі. За відсутності тестостерону відбувається дегенерація вольфових проток, а за відсутності антімюллерова гормону ці протоки персистують.
У реалізації ефектів тестостерону важливу роль відіграють андрогенові рецептори. Це добре видно у хворих з повною резистентністю до андрогенів (тестикулярной фемінізацією). Такі хворі мають каріотип 46, XY і, отже, ген SRY, а значить, яєчка у них нормально розвинені і виробляють тестостерон.
На противагу Вольфова протока, для розвитку Мюллерова проток спеціальні стимули не потрібні. Однак у ембріона чоловічої статі ці протоки дегенерують і розсмоктуються. Як уже згадувалося, для цього необхідний Антимюллерів гормон. Він виробляється клітинами Сертолі і являє собою гликопротеид, що складається з 560 амінокислот, що належить до сімейства трансформують факторів зростання.
Якщо статева залоза відсутня (т. Е. Ні тестостерон, ні Антимюллерів гормон які не виробляються), то внутрішні статеві органи розвиваються за жіночим типом. У хворих з тестикулярной фемінізацією є яєчка, які виробляють Антимюллерів гормон, тому Мюллерова протоки дегенерують. Таким чином, з одного боку, тестостерон не стимулює диференціювання вольфових проток, а з іншого боку, Мюллерова протоки також не диференціюються, оскільки цьому перешкоджає Антимюллерів гормон.
Для розвитку матки необхідна секреція естрогенів, що впливають на естрогенових рецепторів. У мишей з пошкодженим естрогенових α-рецептором є лише рудиментарні статеві органи, хоча можна чітко розрізнити маткові труби, матку, шийку матки і піхву. Нещодавно були описані гени, відповідальні за морфофункціональну спеціалізацію сегментів Мюллерова проток.
Гени, що визначають напрямок розвитку, досить консервативні в ході еволюції. Всі багатоклітинні тварини мають приблизно однаковий набір генів. Гени, що містять гомеобокс (гени Нох), визначають диференціювання і спеціалізацію осьових структур зародка у всіх вищих багатоклітинних тварин. Мюлерові і вольфови протоки якраз і являють собою такі недиференційовані осі. Гени нох забезпечують диференційовану сегментацію зародка і розвиток осьових структур.
Основа відкриття генів Нох була закладена понад 100 років тому, коли Вільям Бетсон описав у плодової мушки випадок перетворення одного органу в інший. Це явище отримало назву гомеозіс. Близько 20 років тому була знайдена генетична основа гомеозіса - мутації, в особливих генах, що містять гомеобокс (генах Нох). Мутації в цих генах часто приводили до заміни одного органу на інший; в результаті з'явилася концепція, що вони служать основними регуляторами диференціювання тканин по всіх осях тіла, включаючи центральну нервову систему, хребет, кінцівки і статеві органи. У людини є 39 генів Нох, організованих в 4 паралельних кластера: Ноха, НОХВ, НОХС і HOXD. Кожен кластер проявляє просторову колінеарність; генирозташовані на хромосомі в тому ж порядку, в якому вони експресуються уздовж осей тіла (від краниального відділу до каудальному).
Гени нох кодують фактори транскрипції. Вони контролюють експресію генів, точно визначаючи диференціювання сегментів тіла. Порядок, в якому гени Нох експресуються уздовж осей тіла, визначає правильний розвиток відповідних органів і структур. Гени НОХА9-НОХА13 експресуються в строго обмежених зонах уздовж осей розвиваються вольфових і Мюллерова проток. Ген НОХА9 експресується на ділянці мюллерова протоки, що дає початок матковій трубі, ген Ноха 10 - в розвивається матці, Ноха І - в зародку нижнього сегмента матки і її шийки, а Ноха 13 - на місці майбутньої верхньої частини піхви. Експресія цих генів на відповідних ділянках Мюллерова проток забезпечує правильне формування статевих органів. Гени НОХС і HOXD також експресуються в мюллерових протоках і, мабуть, теж вносять свій внесок в розвиток їх похідних.
Роль генів Нох в розвитку репродуктивної системи людини можна показати на прикладі жінок, що мають мутації гена Ноха 13. У деяких з цих жінок спостерігається так званий кісті-стоп-матковий синдром. Для нього характерне порушення злиття Мюллерова проток, що приводить до розвитку роздвоєною або дворогій матки (див. Нижче).
Прийом нестероидного естрогену діетілстільбестрола під час вагітності призводить до пороків розвитку статевих органів у плода. Мабуть, ці пороки обумовлені порушенням експресії генів Нох та інших генів, що контролюють розвиток. Так, показано, що цей препарат впливає на експресію генів Ноха в мюллерових протоках. Під впливом діетілстільбестрола в матці посилюється експресія гена НОХА9, а експресія генів Ноха і НОХА11, навпаки, зменшується. В результаті матка може набувати рис тих структур, розвиток яких в нормі контролюється геном НОХА9, т. Е. Маткових труб.
Приблизно на 9-му тижні вагітності, після злиття Мюллерова проток і освіти рогів матки, каудальний відділ мюллерова протоки стикається з сечостатевим синусом. Це стимулює проліферацію ентодерми з утворенням мюллерових горбків, з яких формуються пазухи-вагінальні цибулини. Подальша проліферація ентодерми призводить до формування вагінальної пластинки. До 18-му тижні вагітності в пазухи-вагінальної цибулині формується порожнина, що з'єднує сечостатевої синус з нижньою частиною мюллерова протоки. Склепіння піхви і його верхня третина, мабуть, розвиваються з Мюллерова проток, а нижні дві третини - з пазухи-вагінальних цибулин. Дівоча пліва складається із залишків тканини, яка відділяє сечостатевої синус від порожнини піхви. Вона складається з клітин, що беруть початок від клітин піхви і сечостатевого синуса.
Розвиток зовнішніх статевих органів
На 4-му тижні клітини мезенхіми мігрують в область клоаки і утворюють парні складки. У місці сходження цих складок утворюється статевий горбок, з якого розвивається або клітор, або статевий член.
У новонароджених хлопчиків з дефіцитом 5а-редуктази виробляється як тестостерон, так і Антимюллерів гормон.