Дитина з синдромом Криглера - Найяра I типу
Пацієнти з функціональними гіпербілірубінеміческая станами тривалий час (за нашими даними, від 6 місяців до 3 років і більше) спостерігаються з спочатку помилковими діагнозами.
Відомо, що синдром жовтяниць у дітей представлений масою станів. І якщо гемолітичні, гепатитних і, рідше зустрічають в дитячому віці, механічні (хірургічні = підпечінкова) жовтяниці добре відомі педіатрам і враховуються в диференціальної діагностики, то так звані сімейні форми (функціональні гіпербілірубінеміческая синдроми) частіше описуються в розділі казуїстики [3, 4]. Але в міру зміни структури захворюваності на перший план висуваються спадкові синдроми. Пацієнти з функціональними гіпербілірубінеміческая станами, перш за все діти, тривалий час (за нашими даними, від 6 міс. До 3 років і більше) спостерігаються з спочатку помилковими діагнозами (гепатити і т. П.). Тим часом згадати про захворювання - це значить на 50% його діагностувати.
У зв'язку з цим ми вирішили узагальнити дані літератури та результати власних спостережень.
За часом маніфестації і тяжкості проявів одне з перших місць займає синдром Криглера - Найяра [1].
Синдром Криглера - Найяра тип I - вроджена сімейна негемолітична жовтяниця з ядерної жовтяницею в результаті повної відсутності уридин-дифосфат-глюкоронілтрансферази (УДФГТ) при нормальних функціях печінки і відсутності ознак гемолізу або резус-конфлікту.
Патогенез захворювання полягає у відсутності або різкому зниженні активності УДФГТ [6], в результаті чого значно підвищується сироватковий рівень некон'югованого жиророзчинного білірубіну. Він зв'язується з альбуміном, дифундує через плацентарний і гематоенцефалічний бар'єри (останнє - тільки у новонароджених). Зв'язує (своєрідна буферна, компенсаторна ємність) альбуміну зменшується і відповідно клінічний перебіг синдрому погіршується при гіпоальбумінемії, ацидозі, збільшення концентрації органічних іонів, призначення гепарину, саліцилатів, сульфаніламідів, вживанні вільних жирних кислот. Проникнення незв'язаного, некон'югованого білірубіну в клітини і мітохондрії веде до блокади окислювально-фосфорилюються реакцій, особливо в гіпоталамусі, хвостатому ядрі, підкоркових ядрах, мозочку.
За частотою серед вроджених функціональних білірубінемія на першому місці стоїть синдром Жильбера. Наш досвід роботи в багатопрофільних педіатричної та терапевтичної клініках показав, що в кожній з них за рік виявляється близько 10-20 випадків синдрому.
Клінічно відзначається жовтяниця. Некон'югований білірубін може досягати концентрації 400 -450 мг / л. Фекальний уробилиноген не перевищує 100 мг / л. Ядерна жовтяниця проявляється білірубінової енцефалопатією у вигляді гіпотонії, летаргії, а також різким пригніченням або навіть відсутністю смоктального рефлексу, неврогенной та метаболічної гіпотрофією, опистотонусом, спастикою. Застосування фенобарбіталу або глутетеміда - індукторів ферментів - не дають позитивних результатае. Функціональні проби печінки (виділення індоціанін зеленого, бромсульфталеіна), а також холангіографія, гістологія печінки і гематологічні знахідки не додають нічого істотного до загальної клінічній картині. Прогноз захворювання дуже поганий, хворі рідко живуть більше 18 міс.
Диференціальна діагностика (ДД) проводиться з синдромами Жильбера - Мойленграхта, Дабина - Джонса, Ротора, Люсі - Дрісколла, ядерної жовтяницею новонароджених будь-який інший етіології, вродженими цирозу печінки та гепатити, атрезією жовчних ходів або тонкого кишечника (див. Табл.).
Значно благоприятней протікає синдром Криглера - Найяра типу II. Визначення його [7] майже в точності повторює синдром Криглера - Найяра типу I (вроджена сімейна негемолітична жовтяниця з ядерної жовтяницею при нормальних функціях печінки), з тією лише різницею, що УДФГТ присутній, хоча активність ферменту значно знижена. Рівень некон'югованого білірубіну може коливатися в межах 60 250 мг / л, фекального уробіліногену - 200-800 мг / л. Ефект від застосування фототерапії та індукторів ферментів хороший. Жовтяниця рідко досягає ступеня ядерної, хворі доживають до 50 і більше років, але в відокремленому періоді, особливо при запізнілому лікуванні, нерідкі випадки глухоти, хореоатетоз, нейром'язових і особистості відхилень, гіпоплазії зубів.
За частотою серед вроджених сімейних функціональних білірубінемія на 1-му місці стоїть синдром Жильбера. Наш досвід роботи в багатопрофільних - педіатричної і терапевтичної - клініках показав, що в кожній з них за рік виявляється близько 10 - 20 випадків синдрому. Але справжня частота, мабуть, вище, оскільки діагностика захворювання будується головним чином на даних клініки і функціональної проби з голодуванням, а «клінічна м'якість» не приваблює увагу лікаря. Так, С. Д. Подимова [5] вважає, що синдром Жильбера мають не менше 1 5% населення. Спостерігаючи таких хворих, ми прийшли до висновку, що синдром асоціюється з генералізованою дисплазією сполучної тканини (особливо часто за типом синдромів Марфана і Елерса - Данлоса).
Патогенез синдрому неоднозначний. Виявляється невелике зниження активності УДФГТ (на 10 - 30% в порівнянні з нормою), однак основне значення надається порушення захоплення білірубіну гепатоцитами. Останнє пов'язують з аномалією проникності мембран і з дефектом білка внутрішньоклітинного транспорту. Ця гетерогенність кліренсу білірубіну проявляється також варіабельністю таких тест-субстратів, як бромсульфталеін і індоціанін зелений.
Клінічно для синдрому характерна субиктеричность різного ступеня вираженості. Найчастіше це виражається в иктеричности склер, матової желтушности шкіри, особливо особи, іноді частковому пожовтіння стоп і долонь, пахвових западин і носогубного трикутника. Нерідко хворі скаржаться на загальну слабкість, пригніченість, поганий сон, труднощі концентрації уваги. Вплив голоду на підвищення вмісту білірубіну в сироватці відомо і для здорових, але значно виражено при синдромі Жильбера. З метою його виявлення проводять пробу з голодуванням. Протягом 48 годин хворий отримує харчування енергетичною цінністю 400 ккал / добу. У день початку проби вранці натщесерце і через 2 доби визначають білірубін сироватки крові. При підйомі його на 50 - 100% проба вважається позитивною.
Останнім часом багато фахівців повністю ідентифікують його з синдромом Мойленграхта, розглядаючи їх як один стан - синдром Жильбера - Мойленграхта - і визначають його як доброякісну сімейну конституціональну гібербілірубінемію в результаті аномалії ферментів печінки [7]. Велике значення для діагнозу має сімейний анамнез (легка жовтушність у членів сім'ї хворого). Клінічна картина проявляється интермиттирующей мало вираженою жовтяницею, ніколи не супроводжується ядерної. Жовтяниця посилюється при голодуванні, про що говорилося вище, фізичних перевантаженнях, оперативних втручаннях, вживанні алкоголю, інфекційних захворюваннях. Хворих турбують нудота, відчуття переповнення шлунка, тяжкість в епігастрії, біль у правому підребер'ї, запори або диспепсії. Майже у половини хворих виявляється прихований гемоліз (група ризику по холелітіазу!). Поряд з уже згаданими неврологічними розладами в рамках загальної дисплазії сполучної тканини, властивої цим хворим, описують і такі прояви, як палаючі і пігментні невуси, пігментація століття, брадикардія і артеріальна гіпотонія. Застосування індукторів ферментів дуже ефективно. Прогноз хороший. Діагноз будується на клінічному дослідженні і лабораторно-функціональних пробах. Гістологічні знахідки (див. Табл.) Неспецифічні і виявляються далеко не завжди. Тому зважаючи на загальне легкого стану пацієнтів пункційна біопсія печінки навряд чи виправдана (нагадаємо, що ризик обстеження не повинен перевищувати ризику невстановленого діагнозу і що перш хворі гинули від хвороби, пізніше від лікування, а зараз - від обстеження).
ДД проводиться з усіма типами некон'югованій билирубинемии, синдромом Криглера - Найяра типу II, гемолітичними анеміями, шунтовимі гіпербілірубінеміями (неефективний гемопоез з інтрамедулярних освітою значної кількості білірубіну = таласемія, перніціозна анемія), постгепатіческой персистуючої гіпербілірубінемією.
Синдром Дабина - Джонса - сімейне порушення виведення кон'югованого білірубіну в жовчні ходи, який поєднується з відкладенням пігменту в печінкових клітинах і помірним збільшенням печінки ( «шоколадна печінку»). При ньому відсутня порушення глюкоронірованія. Патогенез полягає в недостатності транспорту кон'югованого білірубіну всередину і з гепатоцита. Білірубін потрапляє в кров, його рівень в крові підвищується, потім він посилено виводиться через нирки. Захворювання може дебютувати в будь-якому віці (різна пенетрантность гена?), Але нерідко виявляється після прийому гормональних протизаплідних препаратів або при вагітності.
Вплив голоду на підвищення вмісту білірубіну в сироватці відомо і для здорових людей, але значно виражено при синдромі Жильбера. З метою його виявлення проводять пробу з голодуванням. Протягом 48 годин хворий отримує харчування енергетичною цінністю 400 ккал / добу. У перший день проби натщесерце і через дві доби визначають білірубін сироватки крові. При підйомі його на 50 - 100% проба вважається позитивною.
Клінічно ВВ проявляється в рецидивуючих періодах жовтяниці різного ступеня вираженості, але, як правило, не супроводжується свербінням; збільшення розмірів печінки, а потім і селезінки помірне. Функціональні печінкові проби не змінені або змінені незначно, однак спостерігається уповільнене виведення контрасту в жовчний міхур, підвищення рівня копропорфіріна I і зниження рівня копропорфіріна III в сечі. Гістологічно в рибосомах печінки відкладається меланіноподобний пігмент від жовто-коричневого до чорного кольору. Купферовскіе клітини залишаються вільними, а з'єднувальна тканина не розростається.
Формою синдрому Дабина - Джонса (або самостійної нозологічної одиницею?) Є синдром Бюрка. При цьому також виявляється липохромного гепатоз, але БЕЗ жовтяниці, хоча і СО ЗНАЧНОЮ гепатоспленомегалией.
Синдром Ротора - ідіопатична сімейна доброякісна гіпербілірубінемія з адекватним підвищенням кон'югованого і некон'югованого білірубіну.
Патогенез полягає в порушеному захопленні некон'югованого білірубіну гепатоцитами, зміні його глюкоронірованія і виведенні з подальшим рефлюксом білірубіну в кров.
Клінічно синдром проявляється хронічною жовтяницею (або субіктерічностью) шкіри і слизових. При цьому її інтенсивність флюктуирует, збільшення розмірів печінки і селезінки не спостерігається. Гістологічна картина печінки при світловій мікроскопії не змінена, при електронній мікроскопії - мітохондрії різних розмірів, в фаголізосомах - пігментні тільця у вигляді решетчатообразних включень [8].
Діагнози постгепатіческой доброякісної гіпербілірубінемії і фізіологічної жовтяниці новонароджених, постпрандиальная жовтяниць (тривале вживання великої кількості тугоплавких жирів), як прогностично сприятливі, будуються на принципі винятку більш важких варіантів гіпербілірубінемія. Можна припустити, що подібні стани пов'язані з маломаніфестними ферментними аномаліями або аномаліями розвитку жовчного міхура (перетяжки, перегини, особливо - в області сифона, звуження холедоха, що приводять до підвищення тиску в жовчних ходах і надмірного навантаження на гепатоцит).
Синдром Дабина - Джонса може дебютувати в будь-якому віці (різна пенетрантность гена?), Але нерідко виявляється після прийому гормональних протизаплідних препаратів і при вагітності.
Клінічно синдром проявляється як холестаз (найбільш чутливий і специфічний фермент холестазу - лейцин-амінопептідазу) вже в неонатальному періоді. Потім холестаз самостійно зменшується, рецідівіруя у дорослих. Повільно розвиваються лімфатичні набряки. Типові гепатомегалія і порушення функцій печінки. Гістологічно він виражений внутрішньопечінковий холестазом з гігантоклітинної трансформацією.
Хронічний холестаз супроводжується дефіцитом жиророзчинних вітамінів. Дефіцит вітаміну Е призводить до прогресуючої мозжечково-спінальної дегенерації (синдром Пермуттера).
ДД синдрому Аагенеса проводиться з усіма синдромами холестазу і вроджених лімфатичних набряків (синдроми Мілроя, Вевера - Сміта).
Злоякісний сімейний холестаз (хвороба Байлера = синдром Клейтон - Юберга). У переважній більшості випадків виявляється на 1-му році життя [1]. Спочатку холестаз (жовтяниця) самостійно дозволяється через кілька тижнів або місяців. Потім інтенсивність жовтяниці наростає, приєднується болісний свербіж. Печінка і селезінка суттєво збільшуються. В результаті поразки паренхіми печінки виникає геморагічний синдром. Ехографіческі печінку виглядає щільною, нагадує циротично, в просвіті жовчного міхура спостерігається густий застій. Прогноз поганий.
ДД проводять з усіма синдромами холестазу і синдромом Алажіль.
Синдром Люсі - Дрісколл - аутосомно-реціссівно успадковане рідкісний стан, що виявляється масивної гіпербілірубінемією, що розвивається у всіх дітей, народжених від однієї матері страждає цим захворюванням, в перші чотири дні їх життя.
Патогенез полягає в наявності фактора - інгібітора кон'югації білірубіну в крові і сечі матері і постнатально в крові і сечі дітей. Сироватка таких матерів інгібує in vitro кон'югацію білірубіну в 5 - 7 разів сильніше, ніж сироватка жінок, які не є кондукторами даного синдрому. Ймовірно, подібний фактор представлений стероїдів, але він до цих пір не ідентифікований. Клінічна картина відповідає важкої гіпербілірубінемії аж до ядерної жовтяниці.
ДД проводиться з синдромами Криглера - Найяра типів I і II, новобіоціновой жовтяницею, Естрогенових (транзиторна жовтяниця дітей, що вигодовуються грудним молоком) і окситоцинового жовтяницею.
Лікування сімейних функціональних гіпербілірубінемій проводиться за такими принципами:
- виведення кон'югованого білірубіну (посилений діурез, активоване вугілля як адсорбент білірубіну в кишечнику);
- зв'язування вже циркулюючого білірубіну в крові (введення альбуміну в дозі 1 г / кг маси протягом 1 години). Особливо доцільно введення альбуміну перед заміною переливанням крові;
- руйнування білірубіну, фіксованого в тканинах, тим самим звільняються рецептори, периферичні рецептори, які можуть зв'язати нові порції білірубіну, запобігає його проникнення через гематоенцефалічний бар'єр. Досягається це за допомогою фототерапії. Максимальний ефект спостерігається при довжині хвилі 450 нм. Лампи з синім світлом ефективніші, проте вони ускладнюють спостереження за шкірою дитини. Фотоісточнік поміщають на відстані 40 - 45 см над тілом (процедуру проводити тільки в кювезі при контролі температури). Очі дитини необхідно захистити. Фотодеградацію білірубіну посилює рибофлавін, що є навіть у внутрішньоклітинної концентрації хромофором. Необхідна тривалість фототерапії зменшується і при додаванні холестираміну, хоча цей препарат менш фізіологічний, ніж рибофлавін. Фототерапія значно ефективніше при одночасному проведенні сеансів оксігенобаротерапіі [8], так як кисень посилює декомпозицію білірубіну;
- при синдромах, обумовлених зниженням активності УДФГТ (наприклад, Кріглера - Найяра тип 11), призначення індукторів мікросомальних ферментів: фенобарбітал до 5 мг / кг добу, а після 12 років і глутетимід. Перспективним бачиться застосування цитохромів;
- прагнення уникнути провокуючих чинників (інфекції, перевантаження), препаратів - конкурентів глюкоронірованія або витісняють білірубін із зв'язку з альбуміном (пероральні контрацептиви, сульфаніламіди, гепарин, саліцилати). Слід уникати станів, що супроводжуються підвищеною проникністю гематоенцефалічного бар'єру (ацидоз);
- використання достатньої водного навантаження (профілактика синдрому згущення жовчі);
- при наявності плазмових інгібіторів глюкуронізації, що передаються з молоком матері, прогрівання молока при 56 ° С протягом 15 хв;
- застосування додаткових доз жиророзчинних вітамінів, мікроелементів;
- в критичних випадках - обмінне переливання крові.