Що таке синдром Гіппеля-Ліндау?
Синдром Гіппеля-Ліндау (VHL-синдром, хвороба Гіппеля-Ліндау, цереброретінальний ангиоматоз) - спадкове захворювання, що характеризується надмірним зростанням капілярів і виникненням доброякісних і злоякісних новоутворень у багатьох органах.
У центральній нервовій системі (ЦНС) внаслідок хвороби виникають гемангіобластоми; подібні пухлини можуть з'явитися і в сітківці очей. Крім цього нерідко утворюються кісти багатьох органів, нирково-клітинний рак (ПКР), феохромоцитома, пухлини підшлункової залози і внутрішнього вуха.
Синдром успадковується по аутосомно-домінантним типом (якщо у одного з батьків є дефектний ген, ймовірність захворювання дитини становить 50%). VHL-синдром може виникати у людей різного віку і неоднаково проявлятися навіть у близьких родичів. Його зустрічальність складає 1:36 000. Приблизно у 90% носіїв хвороби до 65 років виявляється хоча б один з її симптомів. У минулому, до того як з'явилися методи ранньої діагностики, пацієнти не доживали до 50 років. За останні кілька років прогноз захворювання значно покращився завдяки раннього виявлення патології, новим технологіям лікування і подальшого спостереження за хворими.
При цьому захворюванні виявляються різні мутації гена-супресора пухлинного росту (VHL), інактивація якого призводить до формування пухлин в різних органах. Ген локалізується в короткому плечі 3-й хромосоми.
Діагностика синдрому Гіппеля-Ліндау
Діагностика проводиться на основі клінічних ознак. Можна припускати, що у пацієнта розвинеться хвороба Гіппеля-Ліндау, в разі, якщо у його близьких родичів були гемангіобластоми, феохромоцитоми або пухлини нирок. При сприятливому сімейному анамнезі VHL-синдром визначається при наявності щонайменше двох гемангіобластом ЦНС або однієї гемангіобластоми іншої локалізації.
У членів однієї сім'ї мутація гена VHL пов'язана з певними клінічними (фенотипическими) проявами, відповідно до яких хвороба Гіппеля-Ліндау підрозділяється на два типи:
- Тип 1: ангіоми (судинні пухлини) сітківки, гемангіобластоми ЦНС і новоутворення нирок (ПКР).
- Тип 2A: ангіоми сітківки, гемангіобластоми ЦНС, феохромоцітома.Тіп 2B: гемангіобластоми ЦНС, ангіоми сітківки, феохромоцитома, ПКР, доброякісні та злоякісні пухлини підшлункової залози, а також кісти. Тип 2C: тільки феохромоцитома.
При спадкової хвороби типу 1 низька ймовірність виникнення феохромоцитоми, але розвиваються інші симптоми.
На сьогоднішній день відомо 140 мутацій гена VHL. Виявити їх допомагає рання генетична діагностика і обстеження дітей, батьки яких страждають від VHL-синдрому.
Зазвичай прояви хвороби можна віднести до одного з двох варіантів:
Прояв синдрому Гіппеля-Ліндау, варіант 1. Найбільш частим проявом синдрому є гемангіобластоми (у 60-80% пацієнтів). В середньому такі пухлини виникають в 33 роки, а гемангіома сітківки - в 25 років. Гемангіобластома - доброякісне новоутворення кровоносних судин, що виникає в ЦНС і сітківці. Є ряд симптомів, що вказують на розвиток гемангіобластоми: м'язова слабкість, нестійкість, головні болі. Пухлина має тонку оболонку, що може сприяти просочуванню крові в навколишні тканини.
Як правило, такі пухлини діагностуються за допомогою МРТ або при перевірці зору (ангіома). Рекомендується проходити щорічне обстеження з десяти років і перевіряти зір, починаючи з однорічного віку. Як правило, і новоутворення нервової системи, і пухлини сітківки виявляються при апаратно-візуальної діагностики.
Лікування синдрому Гіппеля-Ліндау
Поки пухлини невеликі і не викликають ніяких симптомів, можливо лише відстежувати їх. Хірургічне висічення гемангіобластоми показано в тих випадках, коли пухлина має виразну симптоматику і є операбельною. Якщо розміри новоутворення не перевищують 3 см, можна вдатися до променевої терапії. При виявленні пухлини в сітківці рекомендується невідкладна лазерна коагуляція або кріотерапія.
Якщо таке лікування не допомогло, показана дистанційна променева терапія. На сьогоднішній день існує ряд експериментальних методів терапії, наприклад, інгібіторами фактора росту ендотелію судин (анти-VEGF). Подібне лікування також зменшує набряки внутрішньоочних структур, покращуючи зір пацієнтів, які страждають від ангіоми сітківки.
Прояв синдрому Гіппеля-Ліндау, варіант 2.
Пухлини різних органів поза ЦНС
Пухлини нирок при хворобі Гіппеля-Ландау
При хвороби Гіппеля-Ліндау нерідко формуються доброякісні кісти печінки і злоякісні пухлини нирок (ПКР). Нирково-клітинний рак є найбільш поширеним злоякісним новоутворенням серед пацієнтів з VHL-синдромом. В основному він виявляється у людей 40-60 років. Як правило, ПКР виникає при хворобі Гіппеля-Ліндау, що протікає по типу 1 або 2B.
У сімдесяти відсотків пацієнтів ПКР розвивається до 60 років. Стандартної діагностичною процедурою є комп'ютерна томографія. Іноді виявляється двосторонній ПКР; або може бути кілька пухлинних вогнищ в одній нирці. Онкопатологія, як правило, протікає безсимптомно; однак деякі пацієнти відчувають біль, виявляють припухлість в області талії або кров у сечі.
Методи лікування ПКР змінювалися з плином часу. У колишні роки рекомендувалося радикальне лікування: повна резекція нирки з пухлиною. У наші дні, якщо розміри пухлини не перевищують 3 см, лікарі намагаються зберегти нирку, впливаючи на пошкоджені тканини і видаляючи їх з допомогою абляції або лапароскопічного втручання. За наявності кількох уражених ділянок (або розміри пухлини перевищують 3 см) і висока небезпека метастазування, показана часткова резекція нирки або енуклеація пухлини.
Такі пухлини в 95% випадків є доброякісними. Більший ризик розвитку подібних новоутворень вище при спадковій хворобі Гіппеля-Ліндау 2 типу (при цьому інші симптоми проявляються не завжди). Феохромоцитома виникає у 20% пацієнтів з VHL-синдромом (середній вік хворих - 30 років) і супроводжується високим артеріальним тиском, прискореним пульсом, пітливістю, головним болем і блідістю. При наявності хвороби у близьких родичів феохромоцитома, як правило, двостороння, багатовузловий і виникає в молодому віці. Іноді вона формується поза тканин наднирників.
Діагностика виконується за допомогою магнітно-резонансної томографії або MIBG-сцинтиграфії. Лікування хірургічне; перед операцією пацієнтам прописуються альфа-блокатори - для запобігання гіпертонічного кризу під час процедури.
Такі пухлини виникають у 70% пацієнтів з VHL-синдромом. У підшлунковій залозі можуть з'являтися як доброякісні, так і злоякісні новоутворення, в тому числі, кісти і нейроендокринні пухлини (ймовірність розвитку аденокарциноми підшлункової залози у таких хворих не підвищена). Середній вік хворих становить 35 років. Нейроендокринні пухлини підшлункової залози мають місце в 8-17% випадків. Вони можуть давати метастази, головним чином, в печінку. У більшості випадків вони є повільно зростаючими. Діагноз може бути поставлений за допомогою МРТ або ендоскопічної ультрасонографії.
При новоутвореннях більше 2-3 см і відсутності метастазів показано хірургічне лікування. Пухлини менше 2 см відстежують, не вдаючись до лікування.
Пухлина ендолімфатичного мішка
Це доброякісна внутрішньочерепна пухлина, нерідко двостороння. Вона виявляється приблизно у 10% хворих з VHL-синдромом. Якщо у вусі виникла така пухлина, вона може призводити до глухоти, викликати тиннитус (дзвін або шум у вухах) і запаморочення, пов'язане з порушенням рівноваги; рідше відзначається слабкість лицьових м'язів. Люди, які страждають порушенням слуху або рівноваги, повинні пройти обстеження на наявність цієї пухлини. Лікування хірургічне.
Пухлини репродуктивної системи - Папілярна цистаденома
У чоловіків з VHL-синдромом папілярні цистаденома становлять 25-60% доброякісних новоутворень придатка яєчка. У жінок іноді утворюються пухлини широкої зв'язки матки. У більшості випадків новоутворення придатка яєчка не потребують лікування. Вони виявляються за допомогою ультразвуку, комп'ютерної томографії або по відчуттях пацієнтів. Пухлина широкої зв'язки матки у жінок в основному також протікає безсимптомно і не потребує лікування. Однак іноді вона може викликати больові відчуття під час інтимної близькості або призводити до порушень менструального циклу.