A61K31 / 44 - НЕ конденсовані піридини; їх гідрогенізовані похідні їх
A61K31 / 395 - з атомами азоту в якості гетероатомів, наприклад гуанетидин, рифаміцин (ріфампін A61K 31/496)
A61K31 / 375 - аскорбінова кислота, тобто вітамін C; її солі
A61K31 / 197 - амино- і карбоксильная групи приєднані до однієї і тієї ж ациклической вуглецевого ланцюга, наприклад гамма-аміномасляна кислота (ГАМК), бета-аланін, епсилон-амінокапронова кислота, пантотенова кислота (карнітин A61K 31/205)
Винахід відноситься до медицини, а саме до неврології, і може бути використано для лікування хворих демієлінізуючими захворюваннями, зокрема розсіяним склерозом. Спосіб включає введення інгібітора протеолізу і водорозчинного антиоксиданту в різні поверхневі пахові лімфатичні вузли в разових дозах на порядок менше среднетерапевтических зі швидкістю 0,4 мл / хв щодня протягом 20 діб. Спосіб дозволяє поліпшити результати лікування. 6 з.п. ф-ли, 2 табл.
Винахід відноситься до медицини і може бути використано при лікуванні демієлінізуючих захворювань, а саме розсіяного склерозу. Спосіб лікування демієлінізуючих захворювань в поєднанні з антиоксидантами. Інгібітори протеолізу та антиоксиданти вводяться Ендолімфатичне. Даний прийом забезпечує блокування системи протеолітичних ферментів і перешкоджає процесам розпаду основного білка мієліну, пригнічує перекисне окислення ліпідів і утворення аутоантитіл до основного білка мієліну, сприяє виробленню вірус-індукованого інтерферону, на 23% скорочує стаціонарний період лікування і знижує фінансові витрати на необхідні лікарські препарати .
Винахід відноситься до медицини і може бути використано при лікуванні демієлінізуючих захворювань, зокрема розсіяного склерозу.
Спосіб ендолімфатичного введення інгібіторів протеолізу і антиоксидантів відомий при лікуванні діабетичної ангіопатії нижніх кінцівок. Для терапії розсіяного склерозу метод пропонується вперше.
Прототип запропонованого способу не враховує здатності гематоенцефалічного бар'єру не пропускати лікарські препарати в речовина центральної нервової системи, тим самим створюючи перешкоду для досягнення позитивного ефекту лікувальних заходів.
Мета винаходу - поліпшення результатів лікування за рахунок забезпечення доставки лікарських препаратів до уражених тканин через гематоенцефалічний бар'єр.
Новизна методу лікування розсіяного склерозу полягає в Ендолімфатичне способі введення поєднання інгібіторів протеолізу і антиоксидантів в певному режимі і певних дозах. При цьому розроблений оптимальний шлях прямого ендолімфатичного введення, а саме інтранодулярний, що характеризується певними технічними прийомами.
Спосіб ендолімфатичного введення здійснюють наступним чином.
У положенні хворого на спині в перев'язочній проводиться обробка операційного поля в проекції пахових лімфатичних вузлів. На внутрішній поверхні стегна пальпується і фіксується паховий лімфатичний вузол. Голкою для підшкірних ін'єкцій проводиться пункція лімфатичного вузла. В лімфатичний вузол вводяться інгібітори протеолізу (контрикал - 10 тис. Атрея, або трасилол - 100 тис. KIV, або гордокс - 50 тис. KIV) і антиоксиданти (Емоксипін - 1% розчин - 5,0 мл, або мексидол - 2 мл, актовегін - 80 мг або 5% розчин аскорбінової кислоти в раз. дозі - 5 мл). Причому введення лікарських препаратів виробляється в різні лімфатичні вузли. Послідовність введення препаратів значення не грає. Швидкість введення становить 0,4 мл / хв. Ендолімфатична терапія проводиться щодня протягом 20 діб, в разових дозах на порядок менше среднетерапевтических.
При ремиттирующем варіанті перебігу хвороби хворі госпіталізувалися на лікування не пізніше 3-5 діб після початку загострення захворювання.
Проаналізовано результати лікування 56 хворих на розсіяний склероз у віці від 18 до 50 років. Середній вік склав 34,5 5,3 років. Жінок було 38, чоловіків - 18. У всіх хворих оцінку неврологічного дефіциту проводили за шкалою Kurtzke (FS) і розширеної шкалою інвалідизації Kurtzke (DSS) (1983). Достовірність розсіяного склерозу оцінювали за критеріями C. Poser (1983). У всіх випадках діагноз підтверджений магніторезонансної томографії головного, а при необхідності, спинного мозку.
Досліджували імунологічні показники (кількість Т-хелперів і Т-супресорів, імунорегуляторний індекс, рівень вірус-індукованого інтерферону, кількість аутоантитіл до основного білка мієліну). Імунологічні дослідження проводили на 7, 14, 21 добу і через 6 місяців. Оцінку антиоксидантної захисту здійснювали за показниками активності каталази (М.А. Королюк та співавт. 1988) і пероксидази еритроцитів крові і пероксидази слізної рідини (Т. Попова, Л. Нейковський, 1971) у хворих на розсіяний склероз до лікування і після нього.
У 43 хворих балу цереброспинальная форма захворювання, у 7 - церебральна і у 6 - спінальна. Всі хворі перебували в стадії загострення хвороби.
Було сформовано 2 групи хворих - основна і контрольна. Групи були порівнянні за статтю, віком, тривалістю і перебігу захворювання, переважної локалізації вогнищ демієлінізації. Всі хворі проходили клінічний огляд протягом курсу лікування (1, 7, 14 і 21 добу) і по його закінченню (через 6 місяців).
Основну групу склали 29 пацієнтів. З них цереброспинальная форма хвороби була у 22 пацієнтів, церебральна - у 3 і спінальна - у 4 хворих. Реміттірующая форма перебігу хвороби була у 18 чоловік, вдруге прогредиентное протягом у 11 хворих. У терапії основної групи хворих застосовувалося ендолімфатичне введення інгібіторів протеолізу (контрикал - 10 тис. Атрея, або гордокса - 50 тис. KIV, або трасилола - 100 тис. KIV, або епсилон-амінокапронової кислоти 5% розчин - 10 мл) і антиоксидантів (емоксипину - 5,0 мл 1% розчину, або мексидола - 2 мл, актовегін - 80 мг або 5% розчин аскорбінової кислоти в раз. дозі - 5 мл) щодня протягом 20 днів. Симптоматична терапія включала в себе внутрішньом'язове введення вітамінів (піридоксину хлорид - 1,0, тіаміну бромід - 1,0, нікотинової кислоти 1% розчин - 2,0 мл), внутрішньовенне введення лікарських засобів (аскорбінової кислоти 5% розчин - 5,0 мл , церебролізин - 5,0 мл внутрішньовенно, есенціале 5,0% внутрішньовенно). Гормональні препарати не застосовувалися.
До контрольної групи увійшли 27 хворих. Середній показник по сумі балів за шкалами FS склав 13,56 1,09. Середній показник по балам за шкалою DSS склав 3,98 0,37. Цереброспинальная форма захворювання був зафіксований у 21 хворого, церебральна - у 4 і спінальна - у 2 пацієнтів. Реміттірующая форма перебігу хвороби була у 19 чоловік, вдруге прогредиентное течія - у 8. Хворі контрольної групи поряд з симптоматичною терапією отримували внутрішньом'язові ін'єкції інгібіторів протеолізу (контрикал по 10 тис. Атрея, або гордокса - 50 тис. KIV, або трасилола - 100 тис. KIV, або епсилон-амінокапронової кислоти 5% розчин - 10 мл) і антиоксиданти (емоксипину 1% розчин - 5 мл, або мексидола - 2 мл, або актовегина - 80 мг, або 5% розчин аскорбінової кислоти в раз. дозі - 5 мл ) протягом 20 діб. Симптоматична терапія включала в себе внутрішньом'язове введення вітамінів (піридоксину хлорид - 1,0, тіаміну бромід - 1,0, нікотинової кислоти 1% розчин - 2,0 мл), внутрішньовенне введення лікарських засобів (аскорбінової кислоти 5% розчин - 5,0 мл , церебролізин - 5,0 мл внутрішньовенно, есенціале 5,0% внутрішньовенно). Ендолімфатичне введення лікарських препаратів не проводилося.
Проведені статистичні дослідження методами непараметричної статистики показали достовірність отриманих результатів.
Результати клінічного обстеження хворих в обох групах показали, що через 6 місяців від початку лікування індекс Куртцке в основній групі хворих склав 3 бали (зменшення на 1,97 бала або на 60,4%). На контрольних МРТ зберігався колишній обсяг осередкової демієлінізації без ознак активності в них патологічного процесу.
У групі було відзначено зниження індексу Куртцке на 0,5-1 бал (зменшення склало 87,4-74,9%) протягом від 3 до 6 місяців у 55,6% хворих. 2 хворих через 4-6 місяців змушені були оформити 1 групу, чого не спостерігалося в основній групі хворих. На повторних МРТ відзначена поява нових вогнищ демієлінізації перивентрикулярно і в речовині мозочка з наростанням атрофічних процесів за типом внутрішньої гідроцефалії і розширення конвекситальной простору черепа.
Результати імунологічних досліджень представлені в таблиці 1.
Аналіз вивчених імунологічних даних показав, що ендолімфатична терапія сприяє зростанню вірус-індукованого інтерферону в порівнянні з вихідним станом на 7 добу в 2 рази, на 14 добу - в 4 рази, на 21 добу від початку ендолімфатичної терапії титр досліджуваної величини стає рівним нормальному показнику і через 6 місяців залишається на колишньому рівні (320).
Динаміка мітоген-індукованої інтерферону протягом усього періоду спостереження не зазнала скільки-небудь значних змін. Тільки через 6 місяців в основній групі відмічено деяке зростання титру досліджуваного інтерферону - до 16, що становить 50% від загальноприйнятих нормальних значень.
Вивчення динаміки антитіл до основного білку мієліну показало, що в основній групі хворих, які отримували в комплексній терапії ендолімфатичне введення інгібіторів протеолізу і антиоксидантів, спочатку відмічено деяке зростання рівня антитіл в порівнянні з рівнем до лікування (на 358 мкг / мл), що спостерігалося і в контрольній групі хворих (258 мкг / мл). В подальшому динаміка зниження антитіл до основного білку мієліну в основній і контрольній групах різко відрізнялася. На 14, 21 добу і через 6 місяців в основній групі рівень склав 44,3%, 17,7% і 44,3% відповідно по відношенню до рівня антитіл до основного білку мієліну до початку лікування. У контрольній групі хворих в зазначені терміни концентрація антитіл до основного білку мієліну склала 146,8%, 120,5% та 85,8% від початкового значення відповідно.
Таким чином, в основній групі хворих рівень антитіл до основного білку мієліну через 6 місяців був на 41,6% менше, ніж він був зафіксований до початку ендолімфатичної терапії.
Вивчення динаміки клітин CD 4 + і CD 8 + виявило важливу роль не стільки концентрацій зазначених клітин, скільки їх співвідношення - імунорегуляторного індексу (ІРІ), який відображає активність хелперного і супрессорного ланок Т-клітинного імунітету.
Через 6 місяців від початку лікування ІРІ в основній групі склав 1,6 (у контрольній - 2,1), причому як за рахунок зниження CD 4+, так і за рахунок зростання CD 8+. В основній групі рівень CD 4+ до терміну закінчення спостереження склав 82,1% від початкового значення, в той час як в контрольній групі - 85,7%. Рівень CD 8+ в основній групі збільшився на 147,4%, а в контрольній - на 121,1%.
Активність системи ферментів антиоксидантного захисту оцінювалася у здорових осіб, а також у хворих на розсіяний склероз до лікування і через 3 місяці після закінчення терапії. Отримані результати представлені в таблиці 2.
Як видно з таблиці 2 всі досліджені показники у хворих на розсіяний склероз були в значній мірі змінені. У процесі лікування в основній групі хворих, яким проводилося ендолімфатичне введення інгібіторів протеолізу і антиоксидантів нормалізація досліджених показників відбувалася в більшій мірі, ніж у контрольній групі. Так рівень каталази еритроцитів в основній групі збільшився на 140,6% і був практично дорівнює показнику здорових осіб. У той же час каталазная активність еритроцитів хворих контрольної групи становив 109,6% від початкового значення. Пероксидаза еритроцитів хворих на розсіяний склероз в момент загострення захворювання склала 626,4% від значення здорових осіб. Після лікування з використанням ендолімфатичного введення інгібіторів протеолізу і антиоксидантів її рівень зменшився на до 104,3% від значення здорових осіб, в той час як в контрольній групі активність пероксидази склала 440,9% від значень, отриманих у здорових осіб. Активність пероксидази слини була в порівнянні з нормою і до початку лікування на 70,3% від нормального показника. Після проведення курсу ендолімфатичної терапії в основній групі збільшилася на до 96,0% від нормального показника, а в контрольній групі склала лише 76,9% від показника в групі здорових осіб.
Через 6 місяців після завершення стаціонарного лікування у хворого досліджено стан імунної системи. Було встановлено, що рівень антитіл до основного білку мієліну склав 330 мкг / мл, титр вірус-індукованого виробництва інтерферону 320, збільшився титр мітоген-індукованої виробництва інтерферону до 16 (в 4 рази). Відзначено зниження кількості CD 4 + (до 32%) і збільшення CD 8+ (до 43%). На контрольних МРТ нових вогнищ демієлінізації не виявлено.
Дані клінічних та лабораторних досліджень корелювали з позитивними зрушеннями в самопочутті хворого як в побуті, так і на виробництві, куди він поступив працювати після поліпшення самопочуття. Пацієнт обходиться без сторонньої допомоги; у нього покращилася хода, відновився зір, статева потенція, нормалізувалися діяльність кишечника і тазових органів.
Через 6 місяців після завершення стаціонарного лікування у хворого досліджено стан імунної системи. Було встановлено, що рівень антитіл до основного білку мієліну склав 720 мкг / мл, титр вірус-індукованого виробництва інтерферону 64, титр мітоген-індукованої виробництва інтерферону 2 (не змінився). Кількість CD 4+ склало 50%, CD 8+ - 19%. На контрольних МРТ виявлено нові вогнища демієлінізації в області мозочка.
Дані клінічних та лабораторних досліджень корелювали з позитивним самопочуттям хворого, який пред'являв скарги на двоїння в очах, хиткість при ходьбі, великі труднощі при спуску по сходах, порушення тазових функцій, значне зниження потенції. Отримав інвалідність II групи.
1. Спосіб лікування розсіяного склерозу шляхом проведення симптоматичного лікування, що включає введення інгібіторів протеолізу і водорозчинних антиоксидантів, що відрізняється тим, що інгібітор протеолізу і водорозчинний антиоксидант вводять в різні поверхневі пахові лімфатичні вузли зі швидкістю 0,4 мл / хв щодня протягом 20 діб.
2. Спосіб за п.1, що відрізняється тим, що в якості інгібітора протеолізу використовують контрикал в разовій дозі 10 тис. Атрея.
3. Спосіб за п.1, що відрізняється тим, що в якості інгібітора протеолізу використовують гордокс в разовій дозі 50 тис. KIV.
4. Спосіб за п.1, що відрізняється тим, що в якості інгібітора протеолізу використовують 5% -ний розчин епсилон-амінокапронової кислоти в разовій дозі 10 мл.
5. Спосіб за п.1, що відрізняється тим, що в якості антиоксиданту використовують 1% -ний розчин емоксипину в разової дозі 5 мл.
6. Спосіб за п.1, що відрізняється тим, що в якості антиоксиданту використовують 2% -ний розчин мексидола в разовій дозі 2 мл.
7. Спосіб за п.1, що відрізняється тим, що в якості антиоксиданту використовують 5% -ний розчин аскорбінової кислоти в кількості 5 мл.