Т.Ф.ТАТАРЧУК д.мед.н. професор, член-кор. НАМИ Украіни.заместітель директора з наукової роботи, завідувач відділенням ендокринної гінекології Інституту педіатрії, акушерства і гінекології НАМН України Н.В. Косей д.мед.н. головний науковий співробітник відділення ендокринної гінекології Інституту педіатрії, акушерства і гінекології НАМН України Т.Н.ТУТЧЕНКО к.мед.н. науковий співробітник відділення ендокринної гінекології Інституту педіатрії, акушерства і гінекології НАМН України І.Н.КАПШУК відділення ендокринної гінекології Інституту педіатрії, акушерства і гінекології НАМН України
Незважаючи на досягнення сучасної медицини, навіть в розвинених країнах частота оперативних втручань при МК залишається високою. Так, в США ця патологія є показанням для 300 000 гістеректомії, виконуваних щорічно. Нерідко внаслідок МК розвивається залізодефіцитна анемія, що є вкрай несприятливим Футор при наявності інших соматичних захворювань. Важливість цієї проблеми обумовлена і тим, що вона є економічним навантаженням для пацієнтки, так як середня тривалість перебування жінки на лікарняному листі в зв'язку з розладом менструації перевищує 10 днів. Це практично співвідноситься з втратою працездатності при сальпінгоофорити та інших запальних захворюваннях органів малого таза. Крім того, матеріальні витрати на засоби гігієни та медикаменти, а також постійне очікування кровотеч створюють передумови для психологічного дискомфорту жінок, істотно знижуючи якість їх життя.
В результаті обговорення проблеми була висунута концепція необхідності перегляду терміну «дисфункціональні маткові кровотечі», що отримала підтримку ВООЗ, Міжнародної федерації акушерів-гінекологів (FIGO), Американського товариства репродуктивної медицини (ASRM), Європейського товариства репродукції і ембріології людини (ESHRE), Національного інституту здоров'я США (NIH), Американського коледжу акушерів-гінекологів (ACOG), Королівського коледжу акушерів-гінекологів Великобританії (RCOG), Європейського коледжу акушерів-гінекологів (ECOG), Новоз ландської коледжу акушерів-гінекологів (RANZCOG). Було рекомендовано відійти від термінів грецького і латинського походження і замінити їх простими чіткими термінами, зрозумілими жінкам і чоловікам в різних суспільствах, лікарям різних спеціальностей, легко перекладаються на будь-яку мову. Таким чином, був введений всеосяжний термін «аномальні маткові кровотечі» (АМК), що має на увазі будь-який МК, що не відповідає параметрам нормальної менструації жінки репродуктивного віку.
Відомо, що нормальний менструальний цикл характеризується регулярністю, тривалістю 24-38 днів з тривалістю менструальної кровотечі 4-8 днів і кро-вопотерей не більше 80 мл (табл. 1).
Поняття АМК включає в себе такі терміни, як важкий менструальної кровотечі (heavy menstrual bleeding, HMB), що має на увазі більш багату за обсягом або тривалості менструацію, а також нерегулярні (irregular menstrual bleeding) і тривалі менструальні кровотечі (prolonged menstrual bleeding). При цьому анемія не є обов'язковим критерієм важкого МК.
Слід зазначити, що до АМК відносяться кровотечі з тіла і шийки матки, але не з піхви і вульви [15].
Таблиця 1.
Характеристики менструального циклу
Мал. 1. АМК в результаті дисфункції яєчників
1.Обусловленние патологією матки:
- пов'язані з вагітністю (самовільне переривання вагітності, плацентарний поліп, трофобластичної хвороба, порушена ектопічна вагітність);
- захворювання шийки матки (ендометріоз шийки, атрофічний цервіцит, поліп ендоцервіксу, рак шийки матки та інші новоутворення шийки матки, міома матки з шєєчний розташуванням вузла);
- захворювання тіла матки (міома матки, поліп ендометрія, внутрішній ендометріоз матки, гіперпластичні процеси ендометрія та рак ендометрія, саркома тіла матки, ендометрити, генітальний туберкульоз, артеріо-венозна аномалія матки);
- дисфункція ендометрія (сюди ж відносяться і овуляторні кровотечі, і кровотечі на тлі хронічного ендометриту).
2. Не пов'язані з патологією матки:
- захворювання придатків матки (кровотечі після резекції яєчника або оваріоек-томии, МК при пухлинах яєчників і на тлі запальних процесів придатків, передчасне статеве дозрівання);
- на тлі гормональної терапії (КОК, про-гестіни, ЗГТ);
- ановуляторні кровотечі (в пубертате або при перименопаузе, полікістоз яєчників, дисфункції щитовидної залози, гіпер-пролактінеміі, на тлі стресу або порушення харчової поведінки і ін.).
3. Внаслідок системної патології: захворювання системи крові, захворювання печінки, ниркова недостатність, вроджена гіперплазія кори надниркових залоз, синдром і хвороба Кушинга, захворювання нервової системи.
4. Пов'язані з ятрогенними факторами: після резекції, електро-, термо- або кріо-деструкції ендометрія, кровотеча із зони біопсії шийки матки, на тлі прийому антикоагулянтів, нейротропних препаратів та ін.
5. нез'ясованої етіології.
З огляду на різноманіття причин і механізмів розвитку АМК, терапія і їх профілактика повинні бути комплексними і підбиратися індивідуально залежно від тяжкості кровотечі, віку жінки, репродуктивного анамнезу і головне - етіології кровотечі. Розуміння механізмів розвитку АМК допомагає в правильному підборі терапії протягом корекції гормональної дисфункції (рис. 1, 2).
ДМК або, згідно з останньою термінології, АМК функціональної природи діляться на овуляторні і ановуляторні. Ановуляторні естрогенні кровотечі прориву виникають при тривалій дії низьких доз естрогенів при атрезії фолікула, тобто відносної гіперестрогенії на тлі невисокого вмісту естрогенів або при персистенції фолікула, що приводить до абсолютної гіперестрогенії.
Ановуляторні естрогенні кровотечі відміни виникають при відміні препаратів естрогенів або після білатеральної оваріоектомії.
Гестагенні кровотечі прориву виникають при застосуванні пролонгованих ге-стагенних препаратів (нормоплант, депо-про-віра і ін.) Або при тривалому застосуванні пероральних гестагенів. При цьому відбувається наростання і децідуалізація строми ендометрія з недорозвиненням залоз, що призводить до нерівномірного осередкового відторгнення ендометрія і появи кровотечі.
Гестагенну кровотеча відміни відбувається після зниження концентрації прогестерону, наприклад при проведенні прогесте-РОНов проби з приводу аменореї. Терапія МК в кінцевому підсумку зводиться до вирішення двох основних завдань: зупинки кровотечі та профілактики його рецидивів (табл. 2) і може проводитися як з використанням хірургічних втручань, так і медикаментозними засобами.
Для зупинки АМК використовуються і хірургічні, і консервативні методи. На першому етапі зупинки гострої кровотечі в більшості випадків застосовується хірургічний гемостаз, або гістероскопія, або роздільне діагностичне вишкрібання цервікального каналу і порожнини матки в поєднанні з симптоматичною терапією. З метою комплексної гемостатичну терапії АМК рекомендується застосовувати нестероїдні протизапальні препарати, що блокують простагландінсінтетази і дозволяють досягти до 30-50% зменшення обсягу крові, що втрачається, а також антифибринолитические препарати (транексамова кислота), що інгібують перетворення плазміногену в плазмін [12].
Мал. 2. Ановуляторні кровотечі
Що ж стосується гормонального гемостазу, то патогенетично обгрунтовано його застосування при дисгормональних розладах, в першу чергу при ювенільних кровотечах, причиною розвитку яких найчастіше є ановуляція, обумовлена незрілістю гіпоталамо-гіпофізарної системи і відсутністю сформованого цирхорального ритму люліберіна. Застосування гормонального гемостазу в репродуктивному віці прийнятно при лікуванні молодих родили пацієнток, у яких виключена органічна патологія, а також у жінок, яким проводили гістологічне дослідження ендометрію не більше трьох місяців тому, і при цьому не було виявлено передпухлинних або пухлинних процесів ендометрія.
Таблиця 3.
принципи діагностики НЛФ гіпер і гіпоестрогенії ановуляции
МЦ * -менструальний цикл
З огляду на, що зростання епітелію залоз ендометрію забезпечується естрогенами, найбільш швидкий гемостатичний ефект досягається при застосуванні гормональних препаратів з естрогенним компонентом. Для гормонального гемостазу успішно застосовуються монофазні КОК, що містять 30-50 мкг етініл-естрадіолу, за спеціальною гемостатической схемою з поступовим зниженням дози гормонів: по 4табл. в день до гемостазу і потім по 3 табл. 3 дні, по 2 табл. 3 дні і далі по 1 табл. до 21 дня прийому (рівень доказовості 11-1, В). Гестагенний гемостаз досягається повільніше, ніж при використанні КОК, тому застосування його доцільно тільки в випадках протипоказань до естрогенів. Терапія гестагенами проводиться зазвичай на другому етапі лікування АМК - для профілактики рецидивів. Препарати гестагенной групи особливо показані у випадках овуляторних кровотеч, причиною яких є недостатність лютеїнової фази (НЛФ) (рівень доказовості Н-3, В).
Основними завданнями протирецидивної терапії є: нормалізація роботи гіпоталамо-гіпофіз-яєчники системи, відновлення овуляції, заповнення дефіциту статевих стероїдних гормонів. Тому надзвичайно важливим є правильне розуміння типу кровотечі, що забезпечить правильний підбір і дози препаратів (табл. 3).
Гестагени індукують регулярне відторгнення слизової оболонки матки, знижують мітотичну активність клітин міометрія, перешкоджають пролісрераціі ендометрія і викликають його повну секреторну трансформацію, а також збільшують кількість тромбоцитів і знижують рівень простагландинів в клітинах ендометрію.
При овуляторних АМК, пов'язаних найчастіше з НЛФ, кровотеча відбувається внаслідок недостатньої секреторної трансформації ендометрія через слабке або скороченого часу дії гестагенів. Тому в таких випадках саме прогестини є найбільш патогенетично обґрунтованим методом лікування АМК, сприяючи повноцінної секреторної трансформації ендометрія протягом 12-14 днів і, відповідно, адекватного його відторгненню.
У нашій клініці проведено дослідження ефективності протирецидивної терапії гестагенами у 30 молодих жінок, що мають репродуктивні плани, з ДМК, що відповідає терміну АМК овуляторного типу на тлі НЛФ. Середній вік жінок - 36,3 ± 3,8 року. Концентрація прогестерону в плазмі на 21-й день циклу в середньому становила 3,96 ± 1,2 нг / мл, естрадіолу - 281,56 ± 21,2 пг / мл, що характеризувало їх гормональний статус як відносний гиполютеинизма. В якості першого етапу лікування всіх досліджуваних було виконано фракційне вишкрібання порожнини матки. Під час гістологічного дослідження ендометрію атипових змін не було виявлено. До цієї групи були включені жінки з морфологічними ознаками недостатньої секреторної трансформації ендометрія і відсутністю гіперпластичних процесів в ендометрії. З метою вторинної профілактики розвитку АМК жінкам після проведення операції був призначений дідроге-стерону (Дуфастон®) по 10 мг двічі на добу з 11-го по 25-й день менструального циклу протягом 6 міс.
Призначення саме дидрогестерона даному контингенту жінок було обумовлено тим, що він зв'язується практично виключно з прогестеронові рецепторами і не проявляє спорідненості до андрогенів, естрогенним, глюко-кортикоїдними і мінералокортикоїдною рецепторами, тобто не має естрогенного, андрогенного або аденокор-тікоідного ефектів, не може перетворюватися в естрогени і володіє виборчої антиестрогенної активністю щодо ендометрія. Крім того, ді-дрогестерон не впливає на показники згортання крові, рівень ліпідів в крові і глюкозо / інсулінові показники, які не гепатотоксічен і не викликає підвищення температури тіла, істотно не впливає на водно-електролітний баланс [17,19]. Преклинические випробування показали відсутність у дидрогестерона мутагенного, тератогенного або канцерогенного потенціалу [17, 18]. Крім того, відмінністю дидрогестерона від інших гестагенів є відсутність у нього Антігона-дотропних активності, внаслідок чого не відбувається гноблення овуляції і синтезу ендогенного прогестерону. Це властивість дає можливість призначення препарату з 11-го дня менструального циклу без блокади овуляції. Таким чином, досягається оптимальна тривалість гестагенного впливу (14 днів), необхідна для повноцінної секреторної трансформації ендометрія, що не супроводжується пригніченням функції яєчників.
Моніторинг пацієнтів в нашому дослідженні проводився через 3 і 6 міс протирецидивної терапії. Основною скаргою пацієнток до лікування в 93,3% випадків були порушення ритму менструацій з тенденцією до затримок, а також збільшення рясності і тривалості кровотечі, що в 36,7% випадків супроводжувалося симптомами загальної слабкості, зниження працездатності, сонливості. Об'єктивне вивчення показників менструальної кровотечі виявило достовірну їх стабілізацію вже через 3 міс лікування. Нормалізацію тривалості менструального циклу (29 ± 2,4 дня) відзначали всі обстежені вже при першому моніторингу. Середня тривалість менструацій зменшилася з 9,4 ± 1,7 до 5,3 ± 0,8 дня через 3 міс і до 4,5 ± 0,7 для через 6 місяців терапії (р1 -2, р1 -3 <0,05). Объем менструальных кровопотерь (по шкале Янсена) также достоверно снизился с 245 ± 50 до 115 ± 30 баллов через 3 мес и до 95 ± 20 баллов к концу исследования (р1-2, р1-3 <0,05). Наши данные согласуются с результатами ряда исследований по применению Дуфастона в лечении и вторичной профилактике АМК (ДМК).
Результати відкритого проспективного мультицентрового дослідження, в якому брали участь 352 пацієнтки, також свідчать про ефективність дидрогестерона в лікуванні ДМК при призначенні в дозі 10 мг з 11-го по 25-й день циклу протягом трьох менструальних циклів. Загальна оцінка лікарями ефективності лікування дидрогестероном була відмінною і доброю у 84,84% пацієнток з поліменорея, у 81% - з олигоменореей і у 73,6% - з Метрорагія-їй. У пацієнток з поліменорея статистично значиме зменшення тривалості кровотечі і нормалізація тривалості менструального циклу спостерігалися з третього циклу терапії і зберігалися в період спостереження після припинення лікування [16].
Аналогічні результати також отримані в дослідженнях Saldanha et al. [20], які показали, що застосування дидрогестерону в дозі 10 мг з 11-го по 25-й день менструального циклу протягом трьох циклів сприяє нормалізації менструального циклу у 91,6% жінок з порушеннями менструації.
Що стосується рецидивів АМК і відсутності ефекту від консервативної терапії, то в такому випадку слід розглядати можливість оперативного лікування. У цій ситуації поряд з традиційними (гістеректомія, Панг-стеректомія) в сучасній медицині з успіхом використовуються ендоскопічні технології: №: УАв-лазерна термо-і кріоабляціі, діатермічні rollerball- і радіохвильова абляції і навіть при необхідності резекція ендометрія. Ці методи дозволяють зберегти орган і уникнути гістеректомії, обумовлених тільки кровотечею, а також є малоінвазивними методами, що забезпечують короткочасність наркозу та госпіталізації, можливість проведення в амбулаторних умовах, зниження частоти післяопераційних ускладнень, скорочення термінів одужання і зниження вартості лікування [3].
Таким чином, адекватне противорецидивное, патогенетично обгрунтоване лікування АМК з використанням гестагенной терапії, спрямований на усунення проге-стероновий недостатності, дозволяє відновити нормальну менструальну функцію і якість життя пацієнток, створює можливість реалізації репродуктивних планів, забезпечує профілактику гіперпластичних процесів і дозволяє уникнути об'ємних хірургічних втручань і пов'язаних з ними ризиків. Застосування про- гестагенів, зокрема дуфастон, в лікуванні АМК, пов'язаних з прогестероновой недостатністю, є патогенетично обгрунтованим і ефективним методом лікування і профілактики даної патології.
Список літератури в кількості 23 джерел представлений на сайті www.reproduct-endo.com.ua