Технологічні властивості порошкоподібних лікарських препаратів залежать від фізико-хімічних властивостей останніх.
Фракційний склад. Лікарські препарати, як хіміко-фармацевтичні, так і порошки рослинного походження, мають різну ступінь дисперсності. Знання їх фракційного складу допомагає підбору оптимальних умов таблетування.
Визначення фракційного (гранулометричного) складу проводять шляхом просіювання 100 г речовини через стандартний набір сит, що складається з 4 сит з отворами діаметром 0,7; 0,3; 0,2 і 0,1 мм. Набір герметично закритий кожухом. Просіювання проводять на віброустановці з числом коливань 340-360 в хвилину протягом 5 хв. Результати - середні з 3-5 визначень.
Лікарські препарати розрізняються між собою не тільки за розмірами кристалів (наприклад, амідопірин майже цілком складається з кристалів розміром від 0,2 до 0,3 мм, а у натрію хлориду понад 70% кристалів розміром більше 0,7 мм), але їх різнорідністю. Зазвичай порошкоподібна маса складається з 2-3 фракцій, але може бути і з 4 розмірностей. Як абсолютний розмір часток, так і фракційний склад порошкоподібної маси для одного і того ж препарату непостійний і варіює навіть в межах одного і того ж хіміко-фармацевтичного виробництва. У зв'язку з цим необхідно перевірити кожну серію препарату.
Пористість порошкоподібної маси. У вільно насипаної масі порошкоподібних лікарських препаратів частинки стикаються між собою тільки окремими ділянками своєї поверхні. Ділянки зіткнення, звані контактними, займають малу частку їх сумарної поверхні. Порожнечі (пори) в порошку можуть займати 50-80% обсягу. Пористість порошкоподібної маси залежить від розміру часток і їх форми. Чим менше щільність укладання, тим більше пористість маси і тим більше її обсяг, що вимагає більшого обсягу матриці.
Насипна маса (за старою термінологією - насипна вага)-маса одиниці об'єму вільно насипаного порошкоподібного препарату в кілограмах на кубічний метр. Вона залежить від щільності порошку, пористості і вологості порошку.
Визначення насипної маси порошку проводять методом вільного його насипання з умовним ущільненням. Для цього в мірний циліндр малими порціями при легкому постукуванні по стінці циліндра насипають досліджуваний порошок до постійного обсягу до тих пір, поки візуально зменшення обсягу не визначається. Потім порошок зважують. Частка від ділення маси на об'єм є насипною масою. Наприклад, маса амидопирина в обсязі 50 см 3 виявилася рівною 29 м Отже, насипна маса 29 г: 50 см 3 = 0,58 г / см 3 (або 580 кг / м 3). Визначення насипної маси можна проводити також шляхом насипання порошку безпосередньо в матрицю, обсяг якої відомий.
Оскільки в пігулок машинах дозування відбувається за обсягом, дуже важливо знати насипну масу таблетіруемих препаратів. Знаючи насипну масу і щільність порошкоподібного препарату, можна розрахувати його пористість (Я) в процентах за формулою:
де Кн -насипная маса в (кг / м 3); d - щільність (в кг / м 3).
Відносна густина. За показниками насипної маси і щільності розраховується також відносна щільність (т) в процентах:
Відносна щільність характеризує частку простору, займаного матеріалом порошку. Вона виражається у відсотках і являє собою відношення фактичної щільності порошку (насипна маса) до щільності компактного матеріалу (дійсна густина). Порошок з анізодіаметріческімі частинками укладають більш пухко (т = 12- 40%), ніж порошки з ізодіаметріческімі частками (т> 40%). При пухкої укладанні збільшується пористість системи. Пористість є величиною, зворотної відносної щільності, і пов'язана з нею простою арифметичною залежністю: П == 100-т.
Коефіцієнт ущільнення (стиснення). Насипна маса, пористість, відносна щільність - об'ємні характеристики порошкоподібної препарату, що свідчать про його здатність до стиснення. Такий характеристикою є коефіцієнт ущільнення (стиснення), яким називається відношення висоти порошку в матриці (H1) до висоти таблетки (Н2).
Визначення проводять в матриці, висота і діаметр якої відомі. Оскільки таблетка в поперечному напрямку обмежена стінками матриці, при пресуванні буде змінюватися висота. Величина тиску повинна бути визначеною. Наприклад, при тиску 120 МН / м 2 КСЖ може бути: у амидопирина - 2, у глюкози - 3, у сальсолідіна гідрохлориду - 4, у рутина - 5,2. Це означає, що при розрахунковій висоті таблетки, припустимо 4 мм, глибина матриці повинна бути в 2; 3; 4; 5,2 (відповідно) рази більше.
На здатність порошкоподібних препаратів до стиснення впливають форма часток, здатність останніх до переміщення і деформації під впливом тиску. Коефіцієнт ущільнення є істотним технологічним фактором; зокрема, чим він більший, тим більше часу витрачається на пресування. При цьому витрачається більше зусиль і на виштовхування таблетки з глибини матричного каналу.
Плинність (сипкість, рухливість) таблетіруемих мас. Належна рухливість порошкоподібних препаратів - основна умова рівномірного заповнення матричного отвору. Різні препарати мають різний плинністю (сипучістю). Ступінь сипучості порошків залежить від: 1) дисперсності порошку; 2) форми його частинок; 3) електричних явищ внаслідок електризації частинок порошку тертям (виникають між контактними поверхнями при ковзанні), що викликає прилипання частинок до стінок воронки і один до одного; 4) вологості препарату.
Оскільки тільки деякі натуральні речовини мають належної плинністю, визначення цього технологічного параметра проводять зазвичай з грануляту цих речовин.
Наважку грануляту 100 г засипають в суху чисту скляну лійку з кутом конуса 60 °, з носиком, зрізаним під прямим кутом на відстані 3 мм від кінця конуса воронки. Воронку встановлюють на штативі з електровібратором (100 коливань в секунду), знизу підставляють циліндр, відкривають вихідний отвір воронки, одночасно пускають в хід секундомір і відзначають час, за яке витече весь порошок. Проводять 10 визначень. Середню величину, виражену в грамах в секунду, вважають плинністю даного грануляту. Очевидно, що чим вище величина, тим кращою сипучістю володіє дана речовина.
Можна користуватися коефіцієнтом плинності, який розраховують за формулою:
де t - середній час витікання порошку (с); r - радіус отвору воронки (мм); 2,8 - постійна величина; т - навішування порошку (г).
Прессуемость порошків. Прессуемость порошків - це здатність його частинок до когезії під тиском, до утворення міцних структурованих систем. Від ступеня проявів цієї здатності залежить міцність таблетки після зняття тиску. Прессуемость може бути виражена в абсолютних величинах через міцність таблетки в кілограмах на квадратний сантиметр або через коефіцієнт пресованої-сти.
Коефіцієнтом пресованості (Кпр) називається відношення маси таблетки (Р) до її висоті (Н).
сзтот коефіцієнт визначають в матриці діаметром 9 мм для навесок 0,3 г і 11 мм-для 0,5 г на гідравлічному пресі 120 МН / м 2 (1200 кг / см 2). Перед заповненням матриці речовиною пуансони і внутрішню стінку матриці протирають ватним тампоном, зволоженим розчином стеаринової кислоти в ацетоні, і висушують.
У разі висловлення пресованості через міцність таблетки останню визначають на приладі ХНІХФІ або іншому рівнозначно приладі в кілограмах навантаження. За значенням коефіцієнта пресованості можна прогнозувати діаметр матриці з метою забезпечення співвідношення між діаметром і висотою таблетки.
Сила виштовхування таблеток з матриці. Для виштовхування запресованої таблетки з матриці потрібно затратити силу, щоб подолати тертя і зчеплення між бічною поверхнею таблетки і стінкою матриці. З урахуванням величини сили виштовхування прогнозують добавки антифрикційних (що ковзають або змащувальних) речовин.
Таблетку пресують при тиску 1200 кг / см 2 (120 МН / м 2); бокова поверхня таблетки 1 см 2. виштовхує зусилля (нижнім пуансоном) реєструється на манометрі. Кількість порошку (Р), необхідне для отримання таблетки з бічною поверхнею 1 см 2. розраховують за формулою:
де r - радіус таблетки (см); S - бокова поверхня таблетки (1 см 2); d - щільність речовини.
Сучасні уявлення про природу зв'язку в таблетках (механізм таблетування)
Пресування, або таблетування, лікарських речовин являє собою дуже складний процес. Теоретичні основи цього процесу розроблені ще недостатньо. Над їх розробкою трудяться не тільки вчені-фармацевти, але і фахівці суміжних галузей промисловості, оскільки таблетування порошкоподібних речовин давно вийшло за межі фармації (у вугільній промисловості - брикетування вугілля, в хімічній - таблетування фарб і інших продуктів, в харчовій - таблетування концентратів і т . д.).
Як відомо, порошкоподібні лікарські речовини є грубодисперсними системами і складаються з частинок різних форм і розмірів. При таблетуванні цей слабкий структурний матеріал в результаті наданого на нього тиску ущільнюється і зміцнюється, перетворюючись в связнодісперснуго систему з певними фізико-механічними властивостями.
Механічна теорія таблетування. У свій час вважали, що зв'язок між частинками в таблетці є чисто механічної, обумовленої площею контактуючих поверхонь, а також взаємним переплетенням і зачепленням поверхневих виступів і нерівностей частинок. В результаті прикладеного тиску частинки зсуваються, ковзають по відношенню один до одного і вступають в більш тісний контакт. При цьому ізодіаметріческіе частки ковзають легше, ніж шорсткі і аніеодіаметріческіе, зате останні створюють велику кількість зачеплень і тому надають таблетці велику міцність.
До механічної теорії структуроутворення таблеток примикає «теорія спікання». Вона застосовна тільки до речовин з невисокою точкою плавлення, в яких під впливом тиску при зближенні частинок відбувається не тільки їх зачеплення, а й споювання (під впливом розігрівання таблетіруемой маси) в окремих точках сопри-косновение.
Однак механічний контакт зчеплення не можна розглядати як універсальний засіб. Виявилося, що на поведінку частинок під тиском впливають також фізико-хімічні властивості таблетіруе-мих лікарських речовин і ті явища, які виникають на поверхні їх частинок при пресуванні.
Капілярно-колоїдна теорія. Механічна теорія контактного зчеплення доповнюється запропонованими в різний час капілярної і колоїдної теоріями. Оскільки вони близькі в тлумаченні механізму пресування, ми об'єднали їх.
Сутність капілляр'но-колоїдної теорії полягає в тому, що таблетованими-руемой маса розглядається як пронизана численними порами або капілярами, заповненими водою (залишкова вологість). Кількість і величина капілярів залежать від таблетіруемого матеріалу. При пресуванні капіляри деформуються і вичавлений з них вода тонкою плівкою покриває поверхню частинок або гранул, кристалів, сприяючи їх взаємному ковзанню і тісної зіткненню (поверхнево-активна мастило). Під дією розвиваються при цьому міжмолекулярних (ван дер Ваальсових) сил частинки зчіплюються між собою. Дія міжмолекулярних сил залежить від товщини шару рідини: чим він тонше, тим інтенсивніше зчеплення між частинками, при більш товстому шарі води ван-дер-ваальсові сили молекулярного тяжіння ослаблені. При знятті тиску капіляри маси за законом капілярного всмоктування прагнуть поглинути вичавлену воду. Однак це неможливо з тієї причини, що в капілярних системах з радіусом 10 -6 (такі мають місце в таблетках) під впливом високої всмоктуючої сили (по П. А. Ребіндера, до 150 кг / см 2) створюється вакуум, що призводить до стиснення капілярів . В результаті вода залишається на поверхні частинок адсорбированной у вигляді тонких плівок, що в свою чергу сприяє зростанню сил зчеплення між частинками.
Такий підхід дозволяє одночасно встановити причини (технологічного порядку, а також в конструкції машин), від яких залежать основні властивості таблеток - точність дозування, механічна міцність і распадаємость таблеток.