4.2. Терапевтична безпеку препарату Мальтофер ®
4.2.1. перенасичення залізом
Geisser і Muеller (1987) продемонстрували відсутність токсичності ЦПК, грунтуючись на тому, що активний транспорт заліза здійснюється за принципом конкурентного обміну лігандами, рівень яких визначає швидкість абсорбції заліза. Даний процес, імовірно відбувається замість пасивної дифузії. Це означає, що в разі насичення залізом, воно не надходить в організм із з'єднань ЦПК. Ризик інтоксикації вільними іонами заліза, проникаючими в кров'яне русло після насичення залізом транспортної системи, може бути виключений.
Навпаки, прості солі заліза всмоктуються навіть при нормальному вмісті заліза або його надлишку. Це всмоктування шляхом пасивної дифузії може викликати інтоксикацію залізом. Мембранний транспорт обмежується лише поверхнею мембрани і градієнтом концентрації заліза.
95% залізовмісних таблеток, що продаються в США, містять прості солі заліза.
4.2.2. оксидативний стрес
Сама остання публікація про безпеку ЦПК розглядає вплив на організм оксидативного стресу, ініційованого введенням препаратів заліза:
Залізо повинно знаходитися в окисленому трехвалентном стані Fe (III) для того, щоб бути включеним до складу феритину і трансферину. Більшість простих солей заліза містять його в двухвалентной формі, і, таким чином, їм необхідно бути окисленими перш, ніж залізо зможе всмоктатися і використовуватися в організмі. Ці окислювальні процеси викликають вивільнення вільних електронів, які в свою чергу призводять до утворення вільних радикалів. Останні, крім інших ушкоджують ефектів, активують перекисне окислення ліпідів.
Найбільш значимий токсичний побічний ефект простих солей залоза не спостерігався після застосування ЦПК, так як ЦПК доставляє тривалентне залізо безпосередньо до феритину і трансферину за допомогою конкурентного лігандного обміну.
В умовах подвійного сліпого дослідження протягом 4-х місяців вивчали вплив простих солей заліза, ЦПК і плацебо на сприйнятливість ліпопротеїнів плазми до окислення у 48 донорів крові, що мали зменшені запаси заліза в організмі.
Окислювальні процеси викликають вивільнення вільних електронів. які в свою чергу призводять до утворення вільних радикалів. Останні, крім інших ушкоджують ефектів, активують перекисне окислення ліпідів.
І сульфат заліза, і ЦПК викликали значне збільшення (p<0,05) среднего уровня гемоглобина и ферритина эритроцитов по сравнению с плацебо (см. Рис. 4-5).
Основний знахідкою дослідження став факт значного збільшення сприйнятливості ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛОНП) і низької щільності (ЛПНЩ) до викликаного міддю окислення в групі хворих, що приймали сульфат заліза. Максимальна швидкість окислення була збільшена на 8,3% на тлі лікування сульфатом заліза, в групі плацебо вона залишилася практично незмінною, а у хворих, які отримували ЦПК, знизилася на 5,7%. Таким чином, швидкість окислення під дією сульфату заліза була збільшена на 8,8% в порівнянні з плацебо і на 12,8% в порівнянні з ЦПК.
Тенденція до окислення під дією міді і гемін-перекису водню була однаковою (див. Рис. 4-16 і 4-17).
Зміни сприйнятливості ЛОНП і ЛНП до окислення. (N = 15 в групі); Зміна сприйнятливості до окислення: зміна максимальної швидкості окислення (похила лінія) (mabs / хв): окислення, активований міддю. ЦПК зменшив сприйнятливість до окислення (зменшив максимальну швидкість окислення), тобто він діяв як антиоксидант.
*: Сульфат заліза в порівнянні з ЦПК і плацебо: р<0,05.
Часовий інтервал до окислення. (N = 15 в групі); Зміна сприйнятливості до окислення: часовий інтервал до окислення (хв.): Окислення, активований з'єднанням гемін + Н2 О2. Час окислення (період між введенням речовини і початком процесу) було більше в групі хворих, які отримували ЦПК, ніж в групі хворих, що приймали сульфат заліза. Це означає, що концентрація вільних радикалів, які діють як каталізатори, була значно менше на тлі лікування ЦПК.
Інші можливі пошкодження, викликані радикалами Fe 2+ / • OH -:
У цьому дослідженні, 3 групи по 20 пацієнтів у кожній, отримували лікування або ЦПК або сульфатом заліза або фумаратом заліза в комбінації з вітамінами. Протягом 12-тижневого періоду дослідження збільшення кількості еритроцитів, а також рівня гемоглобіну і гематокриту було однаковим на тлі лікування всіма трьома препаратами.
Єдиним суттєвим розходженням між ЦПК і препаратом двовалентного заліза було збільшення рівня печінкових трансаміназ і дегідрогенази у хворих, які отримували сульфат заліза (II) (див. Рис. 4-18).
З одного боку, завдяки оптимальній стабільності комплексу ЦПК, залізо ефективно захоплюється транспортним білком, з іншого боку, в організмі відсутня вільна дифузія іонів заліза.
4.2.3. фарбування зубів
Фарбування зубів є спільною проблемою лікування препаратами простих солей заліза.
З цими результатами узгоджуються і дані клінічних досліджень, які виявили до 30% випадків появи темних плям на зубах у дітей, які отримують сульфат заліза, в той час як ЦПК не чинив подібних побічних ефектів (Schmidt, 1985).
4.3. Терапевтична переносимість препарату Мальтофер ®
Клінічний досвід показує, що пероральні препарати заліза, особливо прості солі заліза, викликають неприємні побічні ефекти, що включають нудоту, болі в животі, діарею і запор. Індивідуальна чутливість до терапії залізом варіює, і препарати заліза не обов'язково однаково добре переносяться. Стандартні залізовмісні препарати, такі як сульфат заліза, рекомендується приймати перед їжею, щоб уникнути зниження всмоктування, яке зазвичай відбувається, якщо ці препарати приймаються разом з їжею (див. Рис. 4-21). Ймовірно, що тяжкість вищевказаних побічних ефектів, залежить від кількості вільних іонів заліза, що виділилися в шлунково-кишковому тракті.
Оскільки прийом цих препаратів натщесерце призводить до ще більш частих побічних ефектів (які вважаються основною перешкодою заповнення заліза), більшість лікарів рекомендує приймати препарати разом з їжею, а це супроводжується значним зменшенням всмоктування.
Дані щодо безпеки, отримані під час клінічних досліджень препарату мальтофер ®. свідчать про низьку частоті побічних ефектів, що забезпечує регулярний прийом препарату Мальтофер ® в порівнянні з препаратами простих солей заліза, особливо у вагітних жінок, немовлят і дітей. Тільки в рідкісних випадках спостерігаються симптоми подразнення шлунково-кишкового тракту, такі як почуття переповнення шлунка, тиску в епігастрії, нудота, запор або діарея.
Крім того, було відзначено, що ЦПК добре переноситься. 97,6% хворих оцінили переносимість ліків як хорошу або дуже хорошу (див. Рис. 4-19).
Ефективність і переносимість лікування ЦПК. Клінічне спостереження 89 жінок, які отримують лікування ЦПК. Лікувальна доза становила 2 таблетки в день. Результати показали збільшення рівня гемоглобіну і гематокриту. Переносимість ліків оцінили як хорошу або дуже хорошу 97,6% хворих (Schams Н. 1976).
Фотографії шлунка експериментальних тварин на аутопсії (див. Рис. 4-20) відобразили очевидну перевагу переносимості ЦПК з боку шлунково-кишкового тракту.
Шлунок тварин після введення Fe (III) - ЦПК і сульфату заліза (II).
Завдяки цьому, ЦПК може прийматися разом з їжею і ліками на відміну від простих солей заліза, які рекомендується приймати, як мінімум за годину до їди. Слід враховувати, що введення солей заліза до їжі помітно збільшує частоту і ступінь пошкодження шлунка і виразок дванадцятипалої кишки, а також вираженість інших побічних реакцій. Тому, прості солі заліза рекомендують приймати разом з їжею, а це значно знижує всмоктування заліза.
Мал. 4-21 чітко показує, що всмоктування заліза з ЦПК навіть збільшується, якщо препарат приймається разом з їжею.
Клінічні дослідження, проведені з застосуванням препарату Мальтофер ® по лікуванню недостатності заліза, показали терапевтичну еквівалентність ЦПК і солей заліза. Однак, препарат Мальтофер ® викликає значно менше побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту, ніж солі заліза.
Беручи до уваги хорошу переносимість, низьку токсичність і високу ступінь утилізації неионизированного, макромолекулярної, водорозчинного заліза з ЦПК у хворих на анемію, можна вважати його оптимальним препаратом для лікування різних залізодефіцитних станів.
Було також доведено, що препарат Мальтофер ® Фол може успішно запобігати і лікувати анемію під час вагітності, і в тому числі, у другому триместрі вагітності, коли потреба в залозі найвища. Хороша переносимість і відсутність серйозних побічних ефектів, підтверджені клінічними випробуваннями, є суттєвими факторами, що забезпечують регулярний і тривалий прийом препарату.
Надзвичайно важливо заповнювати запаси заліза у немовлят і дітей. Однак, погана переносимість препаратів заліза з одного боку, і, можливо, недостатня поінформованість про необхідність лікування з іншого боку, є головними перешкодами для проведення замісної терапії залізом в цих вікових групах. Дослідження, проведені з препаратом Мальтофер ® (краплі і сироп) у дітей раннього віку показують, що дане лікування забезпечує значне поліпшення гематологічних показників, тобто підвищення рівня гемоглобіну, гематокриту, сироваткового заліза і феритину, і не супроводжується побічними ефектами, що спостерігаються у звичайних препаратів солей заліза.
ПЕРЕВАГИ ПРЕПАРАТУ мальтофер ®
Мальтофер ® відповідає всім вимогам ідеального препарату заліза для прийому всередину:
Призводять до регулярного і тривалого вживання препарату хворими.