Кролячий антітімоцітарний імуноглобулін являє собою селективний імунодепресивний препарат, що впливає на Т-лімфоцити.
Зниження кількості лімфоцитів, ймовірно, є головним механізмом імуносупресії, спричиненої кролячим антітімоцітарний імуноглобуліном, який розпізнає більшість молекул, залучених в каскад активації Т-клітин в реакції відторгнення трансплантата, таких як: CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR і HLA 1 класу.
Т-лімфоцити елімінуються з кровотоку шляхом комплемент-залежного лізису і, що більш імовірно, за рахунок опсонізації Т-лімфоцитів, з їх подальшою елімінацією моноцитарно-фагоцитарної системою.
Кролячий антітімоцітарний імуноглобулін, крім зниження кількості Т-лімфоцитів, викликає активацію інших функцій лімфоцитів, пов'язаних з їх імунодепресивну активність.
In vitro, в концентрації близько 0,1 мг / мл, Тімоглобулін ® активує Т-лімфоцити і стимулює їх проліферацію (однаковим чином для субпопуляцій CD4 + і CD8 +) з синтезом інтерлейкіну-2 та інтерферону-γ, і експресією CD25. Ця мітогеном активність реалізується в основному за допомогою 02-опосередкованого шляху. У більш високих концентраціях кролячий антітімоцітарний імуноглобулін пригнічує проліферативну лімфоцитарну реакцію на інші мітогени, викликаючи при цьому пост-транскрипційних блокаду синтезу інтерферону-γ і CD25, але не знижуючи секрецію інтерлейкіну-2. In vitro Тімоглобулін ® НЕ активує В-лімфоцити.
Низький ризик розвитку В-клітинної лімфоми у пацієнтів, які отримують лікування препаратом Тімоглобулін ®. може бути пояснений наступними причинами:
• відсутністю активації В-лімфоцитів і, як результат, відсутністю їх диференціювання в плазматичні клітини;
• анти-проліферативною активністю щодо В-лімфоцитів і деяких лімфобластних клітинних ліній.
При проведенні курсу імуносупресії після трансплантації у пацієнтів, які отримують лікування препаратом Тімоглобулін ®. вже через 1 день після початку лікування розвивається глибока лімфопенія (зниження кількості лімфоцитів більш ніж на 50% в порівнянні з вихідним значенням). Лімфопенія зберігається протягом усього періоду лікування і після закінчення курсу терапії. В середньому, у близько 40% пацієнтів до кінця 3-го місяця спостерігається відновлення числа лімфоцитів більш ніж на 50% від початкового рівня, однак зниження кількості CD4 лімфоцитів зберігається довго і все ще спостерігається через 6 місяців, в результаті чого відбувається інверсія співвідношення CD4 / CD8. Моніторинг субпопуляцій лімфоцитів (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19 і CD25) підтвердив широкий діапазон специфічного зв'язування препарату Тімоглобулін ® з Т-лімфоцитами. Протягом перших 2 тижнів лікування спостерігається виражене зниження абсолютного числа всіх субпопуляцій лімфоцитів за винятком В-лімфоцитів і моноцитів (більш ніж на 85% для-CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 і CD57).
Фармакокінетика
Після першої інфузії реципієнтам ниркового трансплантата препарату Тімоглобулін ® в дозі 1,25 мг / кг концентрація кролячого IgG в сироватці крові коливається від 10 до 40 мкг / мл, постійно знижуючи до моменту наступної інфузії (період напіввиведення становить 2-3 діб). До кінця 11-денного курсу лікування мінімальна концентрація кролячого IgG поступово збільшується і досягає 20-170 мкг / мл. Після припинення лікування спостерігається поступове зниження вмісту цього імуноглобуліну в крові. Проте, у 80% пацієнтів кролячий IgG може виявлятися в сироватці крові навіть через 2 місяці після закінчення терапії.
Приблизно у 40% пацієнтів протягом перших 15 діб після початку лікування препаратом Тімоглобулін ® відбувається інтенсивне утворення антитіл до кролячому імуноглобуліну, що призводить до більш швидкого зниження його мінімальних концентрацій в сироватці крові.
- імуносупресія при трансплантації органів: профілактика і лікування реакцій відторгнення трансплантата;
- профілактика гострої і хронічної реакції "трансплантат проти господаря" після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин;
- лікування гострої реакції "трансплантат проти господаря", резистентної до терапії ГКС;
- лікування апластичної анемії.
Протипоказання
- гострі або хронічні інфекції;
- гіперчутливість до білків кролика або будь-якого іншого компоненту препарату;
- розвиток алергічних реакцій на попереднє введення препарату Тімоглобулін ®.
- у пацієнтів, які раніше отримували кролячі імуноглобуліни, так як є ризик розвитку реакцій по типу сироваткової хвороби.
Побічна дія
Безпека препарату Тімоглобулін ® вивчена у 240 пацієнтів, яким препарат вводився з метою запобігання реакції гострого відторгнення трансплантата після операції з пересадки нирки.
Небажані реакції, наведені нижче, є узагальнені дані по всьому небажаним діям, що відзначалися в ході цього дослідження, незалежно від їх зв'язку з препаратом Тімоглобулін ®.
Частота народження визначалася таким чином: дуже часто: (> 1/10), часто (від> 1/100 до <1/10).
Порушення з боку крові та лімфатичної системи
Дуже часто: лімфопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту
Часто: діарея, порушення ковтання, нудота, блювота.
Порушення з боку шкіри і підшкірних тканин
Часто: свербіж, висипи на шкірі.
Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини і системні реакції
Інфекційні та паразитарні захворювання
Дуже часто: інфекції.
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)
Часто: злоякісні пухлини.
Порушення з боку судин
Загальні розлади і порушення в місці введення
Дуже часто: лихоманка.
Порушення з боку імунної системи
Часто: сироваткова хвороба.
Реакції на інфузію (РІ) і порушення з боку імунної системи
РІ можуть виникнути на введення препарату Тімоглобулін ® після першої або другої інфузії в ході одного курсу лікування. Клінічні прояви РІ можуть виражатися наступними ознаками і симптомами: лихоманка, озноб, задишка, нудота / блювання, діарея, артеріальна гіпотензія або гіпертензія, відчуття дискомфорту, шкірний висип і / або сильний головний біль. РІ препарату Тімоглобулін ® зазвичай легко виражені і швидко проходять, а також піддаються корекції зниженням швидкості інфузії та / або відповідної лікарської терапією. Однак є повідомлення про розвиток серйозних анафілактичних реакцій і в дуже рідкісних випадках, за відсутності екстреної терапії таких пацієнтів адреналіном (адреналіном) про розвиток анафілактичних реакцій зі смертельними наслідками. Повідомлялося про РІ, що проявляються у вигляді синдрому вивільнення цитокінів (СВЦ), пов'язаного з вивільненням цитокінів активованими моноцитами і лімфоцитами. Про важких і потенційно загрожують життю СВЦ повідомлялося рідко. У період пост-маркетингового спостереження відзначені рідкі випадки тяжкого СВЦ, який супроводжувався кардіо-респіраторної дисфункцією (включаючи гіпотензію, гострий респіраторний дистрес синдром, набряк легенів, інфаркт міокарда, тахікардію і / або смерть).
Пост-маркетингове спостереження за препаратом зафіксувало повідомлення про такі реакції, як лихоманка, висипання на шкірі, артралгія і / або біль у м'язах, що вказують на можливий розвиток сироваткової хвороби. Сироваткова хвороба може виникнути в період від 5 до 15 дня після початку терапії препаратом Тімоглобулін ®. Симптоми зазвичай проходять самі або швидко усуваються введенням кортикостероїдів.
Також повідомлялося про місцеві небажані реакції, таких, як: біль у місці введення і периферичний тромбофлебіт.
Небажані реакції, обумовлені иммуносупрессией
Інфекції, рецидив інфекції і сепсис відзначалися у випадках застосування препарату Тімоглобулін ® в комбінації з декількома імунодепресивними препаратами. У рідкісних випадках відзначали розвиток злоякісних пухлин, включаючи, але не обмежуючись, посттрансплантаційного лімфопроліферативного хворобою (ПТЛБ), а також іншими лімфоми і солідними пухлинами.
Передозування
При випадковому передозуванні може розвинутися лейкопенія (включаючи лимфопению і нейтропенію) та тромбоцитопенія. Ці прояви оборотні і усуваються корекцією дози або припиненням терапії. Антидоту до антітімоцітарний імуноглобуліну не існує.
особливі вказівки
Тімоглобулін ® повинен застосовуватися тільки в умовах стаціонару під суворим лікарським контролем.
При виникненні анафілактичної реакції інфузія повинна бути негайно припинена і розпочато відповідна терапія. Будь-які подальші введення препарату Тімоглобулін ® повинні проводитися тільки після ретельної оцінки співвідношення можливих ризиків і потенційної користі.
Підбір дози для препарату Тімоглобулін ®. містить кролячий антітімоцітарний імуноглобулін, відрізняється від такого для інших антітімоцітарний імуноглобулінів (Атіг), так як білковий склад і концентрації варіюють в залежності від типу використовуваного Атіг. Тому слід упевнитися, що запропонована доза може бути застосована для введеного препарату.
В ході терапії препаратом Тімоглобулін ® і після неї повинен проводитися моніторинг числа лімфоцитів і тромбоцитів. Виразність лимфопении і тромбоцитопенії може зменшуватися при зниженні дози препарату.
Рекомендується ретельне спостереження за пацієнтом, а також протиінфекційної профілактика при спільному введенні препарату Тімоглобулін ® з іншими імунодепресивними препаратами.
В процесі виробництва кролячих імуноглобулінів використовуються компоненти людського походження (оброблені формальдегідом еритроцити і клітини тимуса). Стандартні заходи для запобігання перенесення інфекційних збудників при використанні медичних препаратів, отриманих з використанням біологічного матеріалу людини, включають ретельний відбір біологічного матеріалу, а також використання ефективних заходів по дезактивації / елімінації вірусів в процесі виробництва. Однак можливість передачі інфекційних агентів не може бути повністю виключена. Цей ризик також відноситься до невідомих вірусів або інших типів інфекційних агентів. Вжиті заходи були визнані ефективними щодо оболонкових вірусів таких, як: ВІЛ, віруси гепатиту В і гепатиту С, і безоболочечний вірусу гепатиту А.
Однак вжиті заходи можуть мати обмежену ефективність у відношенні безоболочечних вірусів, наприклад парвовіруса В19. Інфікування парвовирусом В19 може бути небезпечним для плода і для осіб з деякими типами імунодефіциту і анемії. Безпека застосування живих аттенуірованних вакцин у пацієнтів під час терапії препаратом Тімоглобулін ® була досліджували; таким чином, імунізація живими аттенуированного вакцинами не рекомендується для пацієнтів, недавно отримували Тімоглобулін ®.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами і займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності
Виходячи з можливих небажаних реакцій, які можуть проявлятися в період інфузій препарату Тімоглобулін ®. зокрема - СВЦ, пацієнтам не рекомендується керувати транспортними засобами або займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності.
Застосування при вагітності та годуванні груддю
Оскільки проведені дослідження на тваринах недостатні і зробити висновок про потенційний ризик для людини неможливо, препарат Тімоглобулін ® при вагітності слід застосовувати лише в разі, коли користь для матері перевищує ризик застосування даного лікарського препарату для плода.
Невідомо, чи виділяється кролячий антітімоцітарний імуноглобулін з грудним молоком. Так як інші імуноглобуліни виводяться в грудне молоко, грудне вигодовування слід припинити на час застосування препарату Тімоглобулін ®.
лікарська взаємодія
Слід враховувати небажані реакції при використанні наступних комбінацій препарату Тімоглобулін ® ці прості лікарськими препаратами.
• Циклоспорин, такролімус, мікофенолату мофетилу: ризик надлишкової імуносупресії з ризиком лімфопроліфераціі.
• Живі аттенуіровані вакцини: ризик розвитку важких форм вакцинального інфекції з можливим летальним результатом. Цей ризик зростає, якщо пацієнт вже мав зниження імунітету, викликане основним захворюванням (аплазія кісткового мозку).
Кролячий антітімоцітарний імуноглобулін може індукувати утворення антитіл, які реагують з іншими кролячими імуноглобулінами. Тімоглобулін ®. ймовірно не впливає на результати звичайних клінічних лабораторних досліджень, в яких використовуються імуноглобуліни.
Разом з тим, вплив препарату Тімоглобулін ® може позначатися в імунологічних тестах, заснованих на використанні кролячих антитіл, дослідженнях на перехресну сумісність або в тестах на цитотоксичність з панелірованнимі антитілами.
Грунтуючись на одиничному вивченні сумісності, було відзначено, що комбінація препарату Тімоглобулін ®. гепарину і гідрокортизону з інфузійних розчином глюкози призводить до утворення осаду, і тому її слід уникати. У зв'язку з відсутністю інших досліджень по сумісності, препарат Тімоглобулін ® не можна змішувати в одній ємності з іншими лікарськими препаратами за винятком, зазначених в розділі «Спосіб застосування та дози».
Спосіб застосування
Препарат призначений для внутрішньовенного інфузійного введення.
Приготування інфузійного розчину
Вміст флакона при обережному струшуванні розчиняють в 5 мл води для ін'єкцій (отримана концентрація IgG становить 5 мг / мл). Відновлений розчин повинен бути прозорим або слабо опалесціюючий, що не містить нерастворившихся частинок. У разі присутності не розчинилися частинок слід продовжити обережно струшувати флакон до їх зникнення. Однак час розчинення не повинно перевищувати 2 хв. Якщо частинки все ж зберігаються, то вміст флакона застосуванню не підлягає. Рекомендується використання відновленого розчину відразу після його приготування. Кожен флакон з препаратом призначений тільки для одноразового використання. Залежно від необхідної добової дози може знадобитися провести відновлення ліофілізату в декількох флаконах з препаратом Тімоглобулін ®.
Після відновлення ліофілізату в кожному з флаконів, отримані розчини об'єднують і набрану, таким чином добову дозу препарату, розводять в одному з інфузійних розчинів (натрію хлорид ізотонічний розчин для ін'єкцій 0,9% або глюкоза 5% розчин для ін'єкцій) до отримання кінцевого інфузійного об'єму від 50 до 500 мл (зазвичай 50 мл / флакон).
Рекомендується негайне введення розведеного препарату. Якщо розведений препарат не може бути використаний відразу, допускається його зберігання протягом не більше 24 годин при температурі від 2 до 8 ° С за умови, що при відновленні і розведенні розчину препарату були дотримані умови контрольованої асептики.
Будь-які залишки препарату та витратні матеріали повинні бути утилізовані відповідно до діючих правил.
Препарат слід вводити повільно в крупну вену через 0,2 мкм-ий системний фільтр для гарантованої очищення від слідів не розчинилися частинок препарату. Швидкість введення повинна бути відрегульована так, щоб загальна тривалість інфузії складала не менше 4 год.
Кролячий антітімоцітарний імуноглобулін зазвичай застосовують в комбінації з декількома імунодепресивними препаратами.
До початку лікування рекомендується провести попереднє внутрішньовенне введення глюкокортикостероїдів і антигістамінних препаратів.
Дози препарату Тімоглобулін ® залежать від показань до застосування, схеми введення і можливої комбінації з іншими імунодепресивними препаратами. Нижче представлені стандартні рекомендації по режиму дозування препарату. Лікування може бути припинено без поступового зменшення дози.
Імуносупресія при трансплантації органів
- Профілактика гострої реакції відторгнення трансплантата: 1-1,5 мг / кг / добу протягом 2-9 днів після пересадки нирки, підшлункової залози або печінки і протягом 2-5 днів після пересадки серця, що відповідає кумулятивній дозі 2 - 7,5 мг / кг після пересадки серця і 2-13,5 мг / кг після пересадки інших органів.
- Лікування гострої реакції відторгнення трансплантата: 1,5 мг / кг / добу протягом 3-14 днів, що відповідає кумулятивній дозі 4,5-21 мг / кг.
Профілактика гострої і хронічної реакції «трансплантат проти господаря»
Після операцій з пересадки кісткового мозку або гемопоетичних стовбурових клітин від родинних HLA-неідентичних донорів або від неспоріднених HLA-ідентичних донорів, у дорослих пацієнтів рекомендується застосовувати Тімоглобулін ® в дозі 2,5 мг / кг / сут за 1-4 дня до трансплантації, що відповідає кумулятивній дозі 7,5 - 10 мг / кг.
Лікування гострої реакції «трансплантат проти господаря», резистентної до терапії глюкокортикостероїдами
Доза підбирається індивідуально і зазвичай становить від 2 до 5 мг / кг / добу протягом 5 днів.
Лікування апластичної анемії
2,5 - 3,5 мг / кг / добу протягом 5 днів, що відповідає кумулятивній дозі 12,5 - 17,5 мг / кг.
При розвитку тромбоцитопенії і / або лейкопенії (включаючи лимфопению і нейтропенію) потрібна корекція дози. У тих випадках, коли тромбоцитопенія і / або лейкопенія не є проявом основного захворювання або не пов'язані з патологією, для лікування якої застосовувався Тімоглобулін ®. рекомендується: