* Рівноважні параметри для першого центру зв'язування. Жирним шрифтом виділені транспортні білки, на частку яких припадає понад 99% пов'язаних тиреоїдних гормонів.
Ген, який кодує синтез ТСГЛ, представлений єдиною копією з приблизно 8 тис пар основ і розташовується в середній частині довгого плеча Х-хромосоми між смугами 11q і 23q. Кодирующая область гена складається з 1 245 пар основ, представлених 4 екзонами, 5-й екзон є нетранскрібіруемим. Встановлені на сьогодні послідовності нуклеотидів гена ТСГЛ містять ділянки, чутливі до дії тиреоїдних гормонів і естрогенів, що може бути інтерпретовано як наявність прямого регуляторного механізму, що індукує синтез транспортного білка.
Третинна структура ТСГЛ організована у формі двох близьких по просторової організації доменів, що містять приблизно однакову кількість α-спіралей і β-структур.
Кожна молекула цього білка має одне місце для зв'язування Т3 або Т4. Взаємодія ТСГЛ з обома тиреоїдними гормонами є оборотним, а період напіввиведення комплексів ТСГЛ-Т4 складає 39 с і ТСГЛ-Т3 - 4 с. ТСГЛ синтезується в печінці, його концентрація в сироватці крові в нормі становить 15-30 мг / л або 280-560 нмоль / л. Час напіввиведення в циркуляторном руслі становить 5 днів.
Не виключено, що ТСГЛ або, можливо, ТСГЛ-1 можуть виконувати функцію перенесення Т4 через плаценту на ранніх етапах ембріогенезу поки власні гормони плода ще не виробляються або їх недостатньо. ТСГЛ пов'язує 67-70% Т4 циркулюючого в крові і близько 80% Т3. Будучи повністю насиченим ТСГЛ може транспортувати близько 20 мкг Т4 в 100 мл крові.
Вроджена, сцепленная з Х-хромосомою, недостатність ТСГЛ, зустрічається з частотою 1 на 2500 народжених. Вроджена підвищення ТСГЛ зустрічається рідко і супроводжується підвищеними концентраціями загальних Т4 і Т3, нормальними рівнями вільних гормонів і ТТГ.
Саліцилати, фенітон, фенілбутазон, діазепам, фуросемід можуть зв'язуватися з ТСГЛ і пригнічувати зв'язування з ним Т4 і Т3. Здатністю зв'язуватися з ТСГЛ мають вільні жирні кислоти. Тому, гепарин, який активує липопротеин липазу, під дією якої вивільняються вільні жирні кислоти, підвищує рівень вільних тиреоїдних гормонів. Андрогенні стероїди і глюкокортикоїди знижують рівень ТСГЛ.
Відмінною особливістю ТСГЛ є те, що він не тільки транспортує тиреоїднігормони в сироватці крові, а й може виконувати функцію переносника гормону через клітинну мембрану. В основі механізму такого перенесення, мабуть, лежить интернализация потрійного комплексу Т4 - ТСГЛ - рецептор ТСГЛ.
ТСПА - тироксинзв'язуючого преальбумін (транстіреін) - є неглікозильовані, масою 55 кДа тетрамером ідентичних субодиниць, кожна з яких є глобулярним полипептидом, що складається з 127 амінокислотних залишків. Час напіввиведення комплексу ТСПА - Т4 складає 7,4 с, а з Т3 - 1 с. Освіта цих комплексів відзначено зниження ацетилсаліциловою кислотою та саліцилатами.
Утворюється ТСПА в основному в печінці, павутинному сплетінні мозку, ЦНС, час його напіввиведення становить близько 2 діб. Концентрація його в сироватці становить 120-240 мг / л або 2250-4300 нмоль / л і змінюється при захворюваннях острівковогоапарату підшлункової залози, амілоїдних полінейропатії та іншої соматичної патології. Тривале підвищення в сироватці крові рівня фактора некрозу пухлин, що не досягає пирогенного або аноректіческого дії, викликає зниження зв'язування Т4 з ТСПА і підвищення вмісту вільного Т4.
Комплекс ТСПА-гормон може проникати через плазматичну мембрану в клітини мішені. Передбачається, що його відносно висока концентрація в спинномозковій рідині може сприяти доставці тиреоїдних гормонів в мозок. Гліальні клітини мають спеціальні рецептори транстіреіна, що може сприяти захопленню Т4 з комплексу ТСПА - гормон в ці клітини. Найбільша кількість Т4 і Т3 мозок отримує через капіляри кровоносної системи і, можливо, що надходження гормонів через павутинне сплетіння може забезпечувати більш виборчу їх доставку в мозок. Передбачається, що транспорт Т4 в клітку може здійснюватися в пов'язаному з ТСПА вигляді після взаємодії останнього з рецепторами плазматичної мембрани і інтерналізації утворився комплексу.
ТСПА грає важливу роль в термінової доставки гормонів в тканини, тому що його спорідненість до тиреоїдних гормонів низький, і комплекс білок переносник швидко і легко дисоціює. Швидкість освіти преальбуміну в 50 разів вище, ніж ТЗГ, але в 25 разів нижче, ніж альбуміну. Швидкість його синтезу зменшується при соматичних захворюваннях і недостатньому харчуванні, а знижений рівень ТСПА в сироватці крові є індикатором недостатності білкового харчування. ТСПА пов'язує близько 10% Т4 циркулюючого в крові і близько 9% - Т3.
Альбумін синтезується печінкою і секретується в кровотік, його концентрація в сироватці в нормі становить близько 42 г / л, час напівжиття в циркуляторном руслі - 13 діб. Відомо, що альбумін пов'язує багато речовин, здійснюючи для них транспортні функції. Тому зв'язування альбуміном тиреоїдних гормонів відзначено зниження, зокрема, жирними кислотами та іншими органічними аніонами, які можуть транспортуватися цим білком. Передбачається, що альбумін може сприяти, за рахунок зв'язування зі своїми рецепторами на гепатоцитах, більш посиленому поглинанню тиреоїдних гормонів печінкою. Пов'язує близько 15-20% Т4, що циркулює в крові і можливо 11% або більше - Т3. У структурі альбуміну встановлено наявність 1 високоафінного центру зв'язування тиреоїдних гормонів і 5 - з меншою аффинностью. Комплекс альбумін-тиреоїднігормони легко дисоціює і тому є важливим джерелом вільних гормонів для тканин. Зв'язування альбуміну з тиреоїдними гормонами зменшується в присутності жирних кислот, аніонів (С1), триптофану.
Розвиваючись у цирозах печінки, нефрозах, гіпоаль- бумінемія призводить до зниження загального рівня тиреоїдних гормонів, але рівень вільних гормонів при цьому не знижується. У випадках деяких видів вроджених сімейних дісальбумінемій до 25% альбуміну може бути представлено формою, яка має підвищеною спорідненістю до Т4. Такі захворювання супроводжуються підвищеним рівнем загального Т4 (гіпертіроксінеміей), але нормальним рівнем вільного Т4.
Апопротеїни є тироксинзв'язуючого компонентами ліпопротеїдних частинок крові. Однак, з усіх ліпопротеїнів (ЛП) найбільшу спорідненість до Т4 проявляє апо-l ліпопротеїнів високої щільності (Ка 107-108 М-1, один зв'язує центр в макромолекулі). Зв'язування комплексів ЛП-Т4 з рецепторами ліпопротеїнів на поверхні клітин може сприяти доставці Т4 в клітини. Апопротеїни можуть переносити до 3% Т4 і близько 6% Т3.
Імуноглобуліни. зокрема IgM, стимулюють зв'язування Т4 з плазматичними мембранами мікроворсинок плаценти. Відносяться до нізкоаффінние тироксинзв'язуючого білків. Відмінність комплексів lg-тиреоїдний гормон від комплексів антиген-антитіло полягає у відсутності здатності першого взаємодіяти з С1-компонентом системи комплементу. Деякі інші характеристики тироксинзв'язуючого білків крові наведені в табл.
Деякі характеристики метаболізму тироксинзв'язуючого білків людини
Таким чином, близько 99,6% тиреоїдних гормонів плазми крові зв'язується тироксинзв'язуючого білками. Вільні гормони щитовидної залози (близько 0,4%) знаходяться в плазмі в термодинамічній рівновазі з білковозв'язаного гормонами в плазмі і тканинах. Вільні гормони є фізіологічно активними і їх рівень впливає за принципом зворотного зв'язку на секрецію гіпофізом ТТГ і надходження тиреоїдних гормонів в кров з щитовидної залози.
Є досить багато клінічних прикладів генетично обумовлених порушень освіти тироксинзв'язуючого білків. Такі стани можуть проявлятися підвищенням, зниженням концентрації або навіть повною відсутністю одного з транспортних білків в крові. Однак, ці зміни істотно не відображаються на стані тиреоїдного статусу або здоров'я, так як, незважаючи на можливі в таких випадках підвищення або зниження загального рівня Т4 або Т3 в крові, концентрації в сироватці вільних Т4 і Т3 залишаються в межах норми. Тиреоїдні гормони проявляють свою дію будучи у вільному стані, що визначається в першу чергу концентрацією вільних тиреоїдних гормонів в сироватці крові і тому транспортні білки не впливають безпосередньо на розвиток гормональних ефектів. Швидкість доставки тиреоїдних гормонів також пропорційна їх сироватковоїконцентрації у вільному вигляді.
Так як транспортні білки є депо Т4 і Т3, вони є буфером проти різких змін функції щитовидної залози. Якщо ввести в кровотік гормони в дозі, еквівалентній величиною добової екскреції їх щитовидною залозою, то це призведе до підвищення концентрації Т4 в кровотоці тільки на 10%. Після видалення щитовидної залози, лише через тиждень концентрація Т4 в плазмі зменшується на 50%. Пов'язуючи Т4 і Т3, білки запобігають їх фільтрацію в нирках і виділення з сечею.
Хоча тільки близько 0,04% загального Т4 і близько 0,4% загального Т3 знаходяться у вільному активному стані, але вони не тільки забезпечують ефекти тиреоїдних гормонів в тканинах-мішенях, але також відповідають за зворотний зв'язок з гіпофізом.
Хімічна рівновага між вільною та зв'язаною формами Т4 визначає розподіл гормону між вільним Т4 і Т4-ТСГЛ фракціями, що описується наступними рівняннями:
T4 + ТСГЛ = Т4-ТСГЛ (1)
Кб = [Т4-ТСГЛ] / [Т4] x [ТСГЛ] (2)
де Кд - константа рівноваги.
вільний Т4 / пов'язаний Т4 = [Т4] / [Т4-ТСГЛ] = 1 / Кд [ТСГЛ] (3)
Тимчасове зменшення концентрації вільного Т4, викликане зниженням секреції щитовидної залози, може бути швидко виправлено дисоціацією комплексу Т4-ТСГЛ (рівняння 1). Подібно до цього, тимчасове підвищення вільного Т4 може бути швидко скомпенсировано зв'язуванням надлишку Т4 з ТСГЛ, який має додаткові, не зайняті місця зв'язування. Суттєве зменшення або збільшення денної секреції Т4 в результаті порушення функцій щитовидної залози веде до суттєвого зменшення або збільшення обох - зв'язаною і вільною фракцій.
Первинні зміни концентрацій ТСГЛ самі по собі впливають на ставлення фракцій вільного і пов'язаного Т4 (рівняння 3). В цьому випадку в нормі щитовидна залоза повинна відповідно збільшити або зменшити швидкість секреції гормонів поки не відновиться таке нове рівноважний стан, що абсолютний рівень вільного Т4 не стане нормальним.
Коли при гострих захворюваннях печінки, вагітності або лікуванні естрогенами рівень ТСГЛ в сироватці зростає, спочатку це буде вести до зменшення рівня вільного Т4 в сироватці (рівняння 1), але під дією негативного зворотного зв'язку це призведе потім до збільшення секреції ТТГ. Останній буде стимулювати секрецію щитовидною залозою великої кількості Т4 з тим, щоб підвищити пов'язаний Т4 до значення, коли відповідно до рівняння (1) відбудеться відновлення рівня вільного Т4 до норми.
При хронічних захворюваннях печінки (наприклад, цироз) або захворюваннях нирок (наприклад, нефротичному синдромі), рівень сироваткового ТСГЛ зменшується або через зменшення синтезу або через втрату білків з сечею. При цьому протилежні механізми, в порівнянні з тільки що описаними, будуть знижувати секрецію Т4 щитовидною залозою і відновлювати нормальне значення Т4.
Читайте також