Кілька слів про структуру і локалізації цього фактора. Комплекс HIF існує у вигляді безлічі изоформ і є гетеродімери, що складається з а й в субодиниць, кожен з яких є базисним транскрипційним фактором. HIF-1а є ядерним білком, який постійно експресується і не залежить від напруги кисню. На противагу йому, HIF-1а є цитоплазматическим білком, залежним від рівня кисню. В добре оксигенований клітинах HIF-1а постійно розкладається завдяки двом незалежним шляхам гидроксилирования: пролив і аспарагін гидроксилированию. В умовах же гіпоксії ці ферменти інактивуються, і відсутність гидроксилирования веде до стабілізації HIF.
HIF-залежні реакції на гіпоксію можуть модулюватися клітинним оточенням. Такими факторами можуть бути особливості росту, диференціації або апоптозу клітини, метаболізм заліза, інтермедіати і кофактор реакцій енергетичного метаболізму, а також фактори росту і онкогени. Оскільки ферментативне гидроксилирование HIF здійснюється групою оксоглютарат-залежних оксигеназ, що використовують молекулярний кисень і тому забезпечують прямий зв'язок між наявністю кисню і регуляцією HIF. то HIF стали вважати прямим кисневим сенсором.
Досягнення останніх років в області досліджень механізмів регуляції активності HIF відкривають нові можливості для розуміння розвитку патофізіологічних процесів і здійснення терапевтичних втручань.
Так, у деяких пацієнтів з хронічними обструктивними захворюваннями легень альвеолярна гіпоксія веде до розвитку легеневої гіпертензії. Головним компонентом цього процесу є вироблення таких пептидів, як ендотелін-1 і ангіотензин II, які викликають скорочення гладких м'язів і гіпертрофію судинної стінки. Було прямо доведено, що синтез ангіотензину II викликається експресією HIF-1а. Ці результати свідчать, що він грає першорядну роль в розвитку гіпертрофії гладких м'язових клітин судин гіпоксичних легких. Таким чином, локальне гальмування HIF в легенях може представляти терапевтичну стратегію для лікування або попередження розвитку легеневої гіпертензії у пацієнтів з фактором ризику цього захворювання, а також превентіровать розвиток гострого набряку легенів в умовах високогір'я.
Оскільки виражений ступінь гіпоксії може викликати пошкодження легеневого епітелію і брати участь в розвитку фіброзу, були проведені дослідження з вивчення можливої участі HIF в цих процесах. У дослідах на щурах було показано, що гіпоксія впливає на епітеліальні клітини II типу за допомогою активації HIF-1а, який в свою чергу активує проапоптотического білок, пригнічує проліферацію клітин альвеолярного епітелію і підсилює апоптоз (запрограмовану загибель клітини). Звідси випливає, що цілеспрямований вплив на HIF. а саме гальмування його активації, може бути новою стратегією, яка перешкоджає деструкції альвеолярного епітелію при легеневої патології.
Кілька слів про запальний процес і імунному захисті. У перші дні початку інфекційного процесу лейкоцити знаходять, ідентифікують, фагоцитируют і знешкоджують мікроби, використовуючи як кисень-залежні, так і кисень-незалежні антимікробні системи. Новітні дані свідчать про те, що важливу роль в цих процесах грає HIF. включаючи регуляцію транскрипції катіонних антимікробних поліпептидів. Лейкоцити зосереджуються в місцях запалення або інфекції і, активуючи, вивільняють антимікробні фактори, в тому числі активні форми кисню. Респіраторний вибух супроводжується зниженням рівня кисню в запаленій ділянці. Цілком можливо, що ця локальна гіпоксія викликає активацію HIF. що призводить до збільшення синтезу вільних радикалів лейкоцитами. Завдяки з'ясуванню ролі HIF-1а в імунному захисті, деякі вчені пропонують нові стратегії для терапевтичної иммуномодуляции - а саме - методи активації HIF-1а. Однак, для розробки нових способів лікування вкрай необхідні додаткові дослідження.
Однією з областей застосування нових знань про HIF може бути використання їх в лікуванні хвороби Паркінсона. У мозку постійний рівень HIF Р-1 є відповідальним за синтез еритропоетину (ЕРО) при гіпоксії. Останні дані свідчать про те, що ЕРО надає позитивний протектірующій ефект на хворих паркінсонізмом. На мишачої моделі експериментального паркінсонізму показано, що введення ЕРО в паренхіму мозку превентірует загибель дофамінергічних нейронів і покращує локомоторну активність. Ці дослідження лягли в основу перших спільних проектів українських та американських вчених по розробці нових методів лікування паркінсонізму.
Неоднозначну роль відіграє HIF в раковому процесі. Справа в тому, що цей транскрипційні фактор може забезпечувати як адаптацію тканин до гіпоксії і ангіогенез, сприяючи підтримці кисневого гомеостазу в фізіологічних умовах, так і провокувати зростання пухлинних тканин.
Це пов'язано з тим, що в розвитку ракових пухлин важливим фактором є гіпоксія. Поки первинна пухлина не сформувала адекватне кровопостачання, зменшена дифузія кисню провокує експресію HIF-1a, а отже васкуляризацию, зростання пухлини і метастазування. Разом з тим, залишається нез'ясованим, на яких стадіях розвитку захворювання слід гальмувати його продукцію.
Дані про участь HIF-1 в фізіологічних і патологічних процесах збільшуються з експоненційної швидкістю. Розуміння цих процесів може привести до нових стратегій для попередження і лікування загрозливих для життя розладів. Разом з тим, неоднозначність поведінки цього фактора в різних умовах не дозволяє на сьогодні давати чіткі практичні рекомендації. Дійсно, з одного боку, гіпоксія-індуцібельний фактор покращує постачання тканини киснем; оптимізує митохондриальное енергозабезпечення; стимулює синтез еритропоетину і ендотеліального фактора росту; покращує васкуляризацію ішемізованої серця; підсилює антизапальні процеси; перешкоджає загибелі дофамінергічних нейронів і покращує локомоторну активність. З іншого боку, він пригнічує проліферацію клітин альвеолярного епітелію і підсилює апоптоз; викликає гіпертрофію гладких м'язових клітин судин гіпоксичних легких; підсилює високогірний набряк легенів; провокує тромбоз легеневих судин; провокує пухлинний ріст і метастазування.
Дане науковий напрям зараз дуже активно розвивається, і найближчому майбутньому слід очікувати революційних змін в стратегії лікування основних хвороб людини.