Головною причиною смерті хворих на ЦД 2-го типу є макросудинних ускладнення, такі як інфаркт міокарда, хронічна серцева недостатність, мозковий інсульт та ін. В основі яких лежить атеросклеротичнеураження основних артеріальних басейнів, що приводить до розвитку ІХС, цереброваскулярної хвороби, облітеруючого ураження артерій нижніх кінцівок та ін. В основі розвитку мікросудинних ускладнень лежить специфічне для СД ураження судин мікроциркуляторного русла, що з потовщенням базальних мембран капілл ярів [5].
Велике клінічне дослідження UKPDS дозволило визначити найбільш значущі фактори ризику виникнення ІХС та її ускладнень у хворих на ЦД 2-го типу. До них відносяться (в порядку убування значущості): підвищення рівня холестерину (ХС) ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ); підвищення артеріального тиску (АТ); куріння; низький рівень ХС ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ); підвищення рівня глікозильованого гемоглобіну [6].
Зниження серцево-судинної смертності та ризику розвитку макро- і мікросудинних ускладнень - головні цілі лікування хворих на ЦД 2-го типу. Найважливішими чинниками, що впливають на ризик ССО у хворих на ЦД 2-го типу є: рівень артеріального тиску, стан вуглеводного обміну та ліпідного спектра плазми крові [4, 7, 8].
Виходячи їх цього стає очевидним, що профілактика ССО у хворих на ЦД повинна включати не тільки адекватний контроль рівня глікемії, а й заходи, що дозволяють ефективно і комплексно впливати на фактори ризику розвитку та прогресування артеріальної гіпертензії (АГ), атеросклерозу, ІХС. У зв'язку з цим особливої актуальності набувають питання раціонального вибору лікарських засобів, що дозволяють не тільки поліпшити клінічний стан пацієнтів, але і знизити серцево-судинний ризик [9, 10].
Особливості фармакотерапії ІХС у хворих на ЦД
Поєднання СД і ІХС несприятливо з точки зору прогнозу, особливо при неконтрольованої гіперглікемії. Діагностика ІХС на фоні ЦД нерідко утруднена. Немедикаментозні профілактичні заходи, підбір антиангинальной і антиішемічний терапії при поєднанні СД з ІХС мають ряд особливостей.
Особливості розвитку і перебігу ІХС при ЦД:
ризик розвитку ІХС у хворих на ЦД підвищений в 3-5 разів, протягом ІХС на тлі ЦД залежить більшою мірою від тривалості, ніж від тяжкості СД;
ускладнення ІХС розвиваються на тлі ЦД раніше, ніж при його відсутності, до 50-річного віку у 40-50% хворих на ЦД виникає, щонайменше, одне з ССО;
ІХС на тлі ЦД у багатьох випадках протікає безсимптомно як безбольова ішемія міокарда, аж до безбольової інфарктів міокарда;
ІХС на фоні ЦД нерідко ускладнюється нестабільною стенокардією, інфарктом міокарда, загрозливими для життя порушеннями серцевого ритму;
при ІХС на тлі ЦД швидше розвивається серцева недостатність, в т. ч. після перенесеного інфаркту міокарда;
при ІХС у хворих на ЦД часто діагностується дифузне ураження коронарних артерій, включаючи дистальні ділянки коронарного русла, що ускладнює проведення коронарного шунтування і коронарної ангіопластики.
Фармакотерапія ІХС обов'язково повинна проводитися в поєднанні з активними заходами щодо усунення та корекції факторів серцево-судинного ризику.
При необхідності вибору бета-адреноблокатора (БАБ) слід призначати тільки високоселективні БАБ - бісопролол, бетаксолол, а також БАБ з вазоділятірующее властивостями - небіволол.
Важливість контролю за ліпідними показниками крові не викликає сумнівів в даний час як при лікуванні АГ, так і СД [11].
Хворі з СД 2-го типу є групою високого ризику розвитку ІХС та інших судинних ускладнень в силу наявних у них порушень ліпідного обміну і прогресування атеросклерозу. Результати великого клінічного дослідження EuroHeart Survey, що проводилося в 110 центрах з 25 країн, показали, що серед осіб з гострим інфарктом міокарда у 35% виявлено порушення толерантності до глюкози, а 25% хворих мали СД [12].
СД являє собою не тільки синдром гіперглікемії (т. Е. Підвищення рівня цукру в крові), насправді це захворювання, при якому відбувається системне порушення обміну речовин (порушення ліпідтранспортной системи, активація нейрогуморальних факторів та зміни іонного обміну), що має на увазі наявність цілого ряду метаболічних порушень. До моменту першого звернення до лікаря у більшості хворих на ЦД виявляються кілька факторів ризику, які в сукупності прискорюють темпи розвитку атеросклеротичного ураження судин життєво важливих органів.
Статини в профілактиці ССО у хворих на ІХС та ЦД
Статини - це препарати, не тільки призводять до нормалізації ліпідного обміну, але і сприяють поліпшенню стану судинної стінки і зниження активності проатерогенних імунних і запальних процесів у хворих з атеросклеротичними ураженнями будь-яких локалізацій, в тому числі в поєднанні з ЦД, на тлі як стабільного перебігу ІХС , так і після перенесених гострих коронарних синдромів. Терапія статинами показана в більшості випадків в силу переконливих фактів, отриманих в рандомізованих дослідженнях щодо зниження смертності від ІХС у хворих на ЦД - 4S [13], HPS [14], CARDS [15]. Згідно з європейськими і американським рекомендаціям [16-18], статини відносять до найбільш ефективних інгібіторів ендогенного синтезу ХС. Вони пригнічують 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензим А-редуктазу (ГМГ-КоА) - основний фермент, який регулює синтез холестерину на стадії перетворення ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту.
Завдяки впровадженню в клінічну практику статинів, а також серії блискучих відкриттів останніх двох десятиліть, зокрема рецепторной теорії обміну ліпідів, стало можливим лікування атеросклерозу. Багато в чому цьому сприяли вчення про паракринной функції ендотелію, який синтезує ендотеліну і систему L-аргінін-оксид азоту (ОN), а також практика медичних досліджень, заснованих на достовірних доказах.
Статини конкурентно інгібують (пригнічують) активність ферменту ГМГ-КоА-редуктази в клітинах печінки, таким чином, знижують синтез ХС. В результаті синтезується більше білка для рецепторів ЛПНЩ, який раніше пригнічувався внутрішньоклітинним ХС. Кількість рецепторів значно збільшується, що призводить до підвищеного вилучення з крові ЛПНЩ і їх попередників - ЛПДНЩ, так як рецептори розпізнають апо-В і апо-Е, які присутні в обох липопротеидах. Це веде до зменшення вмісту як ХС ЛПНГ, так і загального ХС (ХС) в крові. Однак в клітинах завжди є достатня кількість ХС для забезпечення нормального функціонування, не відзначено і порушень освіти стероїдних гормонів надниркових залоз. Статини можуть пригнічувати в печінці синтез аполипопротеинов В-100, C-II, C-III, E, а також синтез і секрецію ліпопротеїнів, багатих на тригліцериди. Прийом статинів призводить до невеликого збільшення рівня ХС ЛПВЩ, механізм якого ще до кінця не вивчений (висловлюють припущення про пряму дію статинів на синтез ЛПВЩ) [19, 20].
Плейотропні ефекти статинів
Статини мають широкий спектр додаткових властивостей, які не пов'язані з їх гіполіпідемічну дію. Це так звані плейотропні, т. Е. Додаткові ефекти препаратів, що не залежать від їх основного механізму дії [21, 22]. Всі властивості статинів підсумовані в таблиці.
Доведено, що у пацієнтів з СД терапія статинами зменшує ризик основних судинних захворювань, пов'язаних з атеросклерозом. Однак тривалий час залишався ряд нез'ясованих питань, зокрема, наскільки ефективно липидснижающая терапія статинами впливає на серцево-судинні події у хворих на ЦД, такі як інфаркт міокарда, інсульт, смертність від ІХС, чи поширюється їх профілактична користь на хворих на ЦД без встановленої атеросклеротичної патології, чи впливає вихідний ліпідний профіль і тип діабету на ефективність статинів. Для відповіді на ці питання міжнародна група дослідників з лікування холестерину (Cholesterol Treatment Trialist Collaborators *) провела метааналіз 14 рандомізованих клінічних досліджень статинів, що включав в цілому 90 056 учасників, 18 686 з яких мали СД при рандомізації, в тому числі 1466 - СД 1 -го типу. У групі статини зниження ЛПНЩ через рік терапії у пацієнтів без ЦД і з ЦД 2-го типу було однаковим, при СД 1-го типу - трохи менше.
В даному метааналізу показано, що у пацієнтів з СД терапія статинами приблизно на 20% на 1 ммоль / л редукції ЛПНЩ знижує 5-річну частоту основних коронарних подій, інсульту і реваскуляризації міокарда. З урахуванням того факту, що стандартна доза статини зазвичай призводить до зниження ЛПНЩ на 40% (приблизно на 1,5 ммоль / л) у більшості хворих на діабет терапія статинами запобіжить основні судинні події у третини пацієнтів. Виразність ефекту статинів у профілактиці основний судинної патології виявилася приблизно однаковою в різних підгрупах пацієнтів СД і порівнянної за силою з хворими без ЦД.
Результати проведеного метааналізу дозволяють говорити про необхідність зниження ЛПНЩ за допомогою статинів у всіх хворих на ЦД, незалежно від наявності у них встановленої судинної патології і вихідного ліпідного профілю. Виняток становлять випадки, при яких статини не можуть призначатися з міркувань безпеки (наприклад, у вагітних жінок), або при низькому короткостроковому судинному ризику (наприклад, при СД 1-го типу у дітей) [16].
Керівництво, розроблене ESC спільно з EASD і підсумовувати найбільш важливі рекомендації з лікування пацієнтів з порушеннями вуглеводного обміну і захворюваннями серцево-судинної системи, дає можливість виробити спільний підхід до цієї проблеми кардіологів та ендокринологів-діабетології, що дозволить поліпшити якість діагностики та лікування хворих, у яких відзначаються поєднані серцево-судинні і метаболічні захворювання [18].
Відповідно до основних положень цього документа постійне лікування статинами повинна бути призначена здебільшого пацієнтів з СД, в першу чергу при високому рівні ХС ЛПНЩ. Якщо у хворого СД встановлено діагноз ІХС, то терапію статинами треба починати незалежно від вихідного рівня ХС ЛПНГ до досягнення цільових значень (<1,8–2,0 ммоль/л). Больным СД 2-го типа без установленной ИБС терапию статинами надо начинать, если уровень ОХС> 3,5 ммоль / л. Якщо лікування статинами в максимальних дозах не призвело до досягнення цільового рівня тригліцеридів <2 ммоль/л, целесообразно присоединить терапию фибратами, никотиновой кислотой или эзетимибом. Целью лечения является снижение уровня ХС ЛПНП на 30–40% (класс IIb, уровень доказательности B).
З огляду на високий ризик смертності від ССЗ при СД 1-го типу всім хворим старше 40 років показана терапія статинами. Рішення про доцільність призначення статинів пацієнтам у віці 18-39 років, що страждають на ЦД 1-го або 2-го типу, має прийматися з урахуванням інших факторів ризику, таких як нефропатія, поганий глікемічний контроль, ретинопатія, АГ, гіперхолестеринемія, симптоми метаболічного синдрому або дані сімейного анамнезу про ранньому ураженні судин (клас IIb, рівень доказовості С) [18].
Такі «широкі» рекомендації щодо застосування статинів засновані на тому, що зниження ризику серцево-судинних катастроф у великих дослідженнях по цих препаратів практично не залежало від вихідного рівня ліпідів, а визначалося лише вихідним абсолютним ризиком і дозою препарату. Тобто якщо пацієнт з нормальним ХС і СД має високий ризик судинної катастрофи, застосування статинів у нього сприяє такому ж відносного зниження ризику (наприклад, на 30% - залежить від дози і виду препарату), що і у пацієнта з високим рівнем ХС. При цьому хронічна терапія статинами має сприятливим співвідношенням «ціна / ефект», т. Е. Є cost-effective: запобігаємо витрати на лікування наслідків серцево-судинних катастроф більше, ніж витрати на саму терапію. Ця підходи підтримуються також і провідними російськими фахівцями [24, 25].
У Росії зареєстровано 6 непатентованих міжнародних назв статинів: ловастатин, правастатин, симвастатин (отримані за допомогою грибний ферментації); флювастатіна, аторвастатин, розувастатин (синтетичні препарати). При призначенні гіполіпідемічної терапії інтерністів доводиться вирішувати проблему вибору препарату, керуючись даними клінічної ефективності та безпеки втручань. Тому лікарю необхідно дуже чітко уявляти існуючу доказову базу по кожному препарату.
Одним з добре вивчених і давно застосовуються в клінічній практиці статинів є симвастатин. Його здатність впливати на серцево-судинну захворюваність і смертність продемонстрована в великомасштабному дослідженні 4S (The Scandinavian Simvaststin Survival Study), одному з найбільш показових щодо лікування і вторинної профілактики у хворих на ІХС за допомогою статинів. У дослідженні брало участь 4444 хворих, які приймали симвастатин в середньому 5,4 року в максимальній дозі 40 мг. В кінці дослідження були отримані наступні показники: ЗХС, ХС ЛПНГ і ТГ знизилися на 25%, 35% і 10% відповідно, а рівень ХС ЛПВЩ збільшився на 8%. Зниження ризику смерті при лікуванні симвастатином склало 30%, а відносний ризик смерті від ІХС знизився на 42%. Зниження ризику розвитку основних ускладнень при лікуванні симвастатином склало 34%, а потреба в кардіохірургічному втручанні знизилася на 37%. Смертність від цереброваскулярних ускладнень в групі симвастатину і плацебо (як і смертність від несерцевих причин) достовірно не розрізнялася [13].
Вплив симвастатину на ступінь атеросклеротичного ураження судин було переконливо продемонстровано в дослідженні MAAS (Multicentre Anti-Atheroma Study). У пацієнтів, які отримували симвастатин, спостерігалося зменшення ступеня стенозу коронарних артерій (в середньому на 3,6%), числа нових ділянок стенозирования і випадків повної оклюзії [26].
Вазиліп є одним з найбільш досліджених в Росії статинів, що продемонстрував свою високу ефективність і хорошу переносимість. У відкритому дослідженні ОСКАР, в якому взяли участь 7098 пацієнтів з ІХС у віці 57,7 ± 0,2 року, протягом 8 тижнів прийому вазиліп в дозі 20 мг / сут спостерігали зниження ЗХС на 22,7%, ЛПНЩ на 26,7 % і ТГ на 24%, що супроводжувалося зменшенням ризику ССО на 33% [23].
У ряді досліджень було показано також позитивний вплив вазиліп на морфофункціональні параметри серця і вазоділятірующее функцію ендотелію у пацієнтів з ІХС, поліпшення когнітивних функцій у хворих за шкалою MMSE, зниження гіперліпідемії у хворих з жировий гепатоз і супутньої дислипидемией. Крім гіполіпідемічної дії, Вазиліп має низку плейотропних ефектів, а також вкрай сприятливим співвідношенням ціна / якість, що дозволяє активно застосовувати даний препарат в реальній клінічній практиці [27-29].
Таким чином, хворі з СД відносяться до групи високого ризику розвитку ССО і для профілактики у них ССО, які є головною причиною смерті, необхідно проводити стратифікацію ризику і з урахуванням цього призначати комплексну фармакотерапію, що включає лікарські засоби, які довели свою ефективність щодо серцево-судинного ризику і не погіршують перебіг ЦД.
Цільові рівні основних факторів ризику, включаючи рівня ЗХС і ХС ЛПНЩ, у хворих на ЦД є більш жорсткими, що відповідає їх рівню у пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда та інсульт. Визначення параметрів ліпідного спектру (не тільки рівня загального холестерину) необхідно включати в список обов'язкових діагностичних процедур у всіх хворих на ЦД незалежно від віку і статі. Корекція дисліпідемії, зокрема рівня ХС, у хворих на ЦД є обов'язковою для реального зниження серцево-судинного ризику, а застосування статинів у хворих на ЦД так само необхідно, як призначення антидіабетичних засобів.
Дзяк Г. В. Коваль Е. А. Лутай М. І. та співавт. Ефективність та безпечність застосування вазиліп при вторинній профілактиці ІХС. www.health-ua.com/articles/951.html.
Т. Є. Морозова. доктор медичних наук, професор
О. А. Вартанова. кандидат медичних наук, доцент