Xix щорічний конгрес «гепатологія сьогодні»

Сателітний симпозіум компанії MSD

  • КЛЮЧОВІ СЛОВА: форум, Віктреліс, боцепревір

Професор П.П. Огурцов

Мал. 1. Вплив БВО на скорочення термінів лікування до 24 тижнів при низькій виремии

Мал. 2. Подвоєння частоти УВО у пацієнтів, які отримували вітамін D

Мал. 3. Узагальнені результати клінічних досліджень III фази боцепревір і телапревір в лікуванні пацієнтів з ХГC, які раніше не отримували ПВТ

Таблиця. Ефективність потрійної терапії інгібіторами протеаз першого покоління (результати дослідження CUPIC)

К.м.н. Е.З. Бурневіч

Мал. 4. Анемія як позитивний прогностичний фактор відповіді на потрійну ПВТ з використанням боцепревір у хворих ХГC

Мал. 5. Застосування еритропоетину-альфа при подвійний ПВТ не впливає на частоту досягнення УВО

Мал. 6. Вплив різних варіантів лікування анемії при потрійний ПВТ з боцепревір на частоту досягнення УВО

Мал. 7. Алгоритм корекції анемії при потрійний ПВТ ХГС з боцепревір

Від клінічних досліджень до практики: алгоритми лікування хронічного гепатиту C з боцепревір

Виступ керівника Центру вивчення печінки медичного факультету Російського університету дружби народів (РУДН), д.м.н. професора, завідувача кафедри госпітальної терапії Павла Петровича Огурцова було присвячено проб-лемам лікування хворих на хронічний гепатит C (ХГC).

За словами доповідача, незважаючи на появу нових препаратів прямої дії - інгібіторів протеаз і полимераз, «золотим стандартом» лікування ХГC в нашій країні залишається комбінована противірусна терапія пегільованим інтерфероном (ПЕГ-ІФН) і рибавірином. На жаль, нові препарати не відразу стають доступними в усіх регіонах Росії.

Швидкий вірусологічний відповідь (БВО) має велике прогностичне значення і має на увазі негативний тест на РНК вірусу гепатиту С (ВГC) в крові після чотиритижневий терапії. Досягнення БВО служить предиктором настання стійкої вірусологічної відповіді (УВО) незалежно від генотипу вірусу і способів лікування. УВО вважається надійним критерієм елімінації вірусу з організму.

Динаміку настання УВО при різних схемах лікування ХГC і рівнях вірусологічної відповіді вивчали в ряді досліджень. Так, в дослідженні PREDICT пацієнти з генотипом 1 вірусу ХГC з вірусним навантаженням 1.

Професор П.П. Огурцов підкреслив важливість вступного періоду (lead-in) в схемі лікування хворих ХГC. Введення цього періоду дозволяє не тільки досягти стабільного стану хворого, але і визначити оптимальну тактику подальшої терапії. Досягнення БВО протягом вступної фази (чотири тижні подвійний стандартної терапії) - кращий спосіб вибрати подвійну терапію як достовірно ефективну і уникнути потрійної терапії ХГC. Згідно з останніми даними у хворих з генотипом 1 вірусу ХГC (ХГC-1) БВО визначається в 25-35% випадків в цілому, а у хворих з ХГC-1 і низьким рівнем вірусологічної відповіді (2.

Негативними некоррігіруемой факторами, що знижують вірогідність досягнення УВО при терапії у пацієнтів з ХГC, є високий рівень вірусного навантаження (> 600 000 МО / мл), вік старше 40 років, чоловіча стать, 1-й і 4-й генотипи ВГC, фіброз 3 4-й стадії (F3-F4), Т-аллель по нуклеотидної послідовності rs12979860 гена інтерлейкіну (ІЛ) 28. коррігіруемие чинники - надлишкова маса тіла, прихильність до лікування, синдром перевантаження залізом.

Професор П.П. Огурцов зауважив, що на сьогоднішній день недостатньо вивчено вплив інсулінорезистентності і дефіциту вітаміну D на зниження ймовірності УВО у хворих ХГC. Для оцінки інсулінорезистентності використовують гомеостатичну модель - індекс HOMA-IR (Homeostasis model assessment of insulin resistance), що розраховується наступним чином: інсулін мкМЕ / мл × глюкоза ммоль / л. 22,5. Про наявність інсулінорезистентності говорять при індексі HOMA-IR ≥ 2. Підвищення HOMA-IR асоціюється з гіршим відповіддю на терапію. Саме тому корекція інсулінорезистентності розглядається як одна з нових цілей терапії гепатиту С. Доведено, що збільшення частоти УВО при ХГC-1 і інсулінорезистентності сприяє комбінація метформіну, ПЕГ-ІФН-альфа-2а і рибавірину 3.

Інсулінорезистентність нерідко має місце при ХГC-1. У дослідженні, проведеному в Центрі вивчення печінки медичного факультету РУДН, брали участь 211 хворих ХГC всіх генотипів в московської популяції: 106 (51%) пацієнтів з інсулінорезистентністю, 105 (49%) пацієнтів без неї. В ході дослідження оцінювали ефективність противірусної терапії (ПВТ) ПЕГ-ІФН-альфа-2b і рибавірином у пацієнтів з ХГC-1 і інсулінорезистентністю, які отримували і не отримували метформін. Ефект в групі корекції метформином досягався в 64% випадків проти 42% у хворих, які не отримували його (р = 0,005). Корекція інсулінорезистентності метформином виправдана, починаючи зі значень HOMA-IR 2, при будь-якому генотипі і значно покращує результати ПВТ ПЕГ-ІФН-альфа-2b і рибавірином, особливо у пацієнтів з низькою і нормальною масою тіла. Доведено, що метформін в якості третього компоненту ПВТ (ПЕГ-ІФН-альфа-2b і рибавірин) ефективний і безпечний 4.

Нормальний рівень вітаміну D є незалежним позитивним предиктором БВО (64%) і УВО (76%) при ПВТ ХГC 6. Вітамін D 3 підвищує чутливість ВГC-інфікованих гепатоцитів до терапії ПЕГ-ІФН-альфа і рибавірином за рахунок експресії ІФН-стимулюючих генів і зниження продукції ІФН-гамма-индуцируемого білка-10 мононуклеарними клітинами периферичної крові 7.

Максимізація ефективності терапії ПЕГ-ІФН-альфа і наявність вступного періоду дозволяють виділяти кандидатів для потрійної терапії ХГC із застосуванням інгібіторів протеаз. Вважається, що інгібітори протеаз знищують вірус, перешкоджаючи розщепленню вірусного білка на структурні компоненти.

У рандомізованому подвійному сліпому плацебо дослідженні III фази ADVANCE брало участь одна тисяча вісімдесят вісім пацієнтів з ХГC-1, які раніше не отримували лікування 8. Мета дослідження полягала в порівнянні результатів потрійної терапії з результатами стандартної терапії, а також в оцінці ефективності двох режимів з різною тривалістю прийому телапревір (8 і 12 тижнів) в комбінації з ПЕГ-ІФН-альфа-2а і рибавірином. Як показали результати, хворі, які одержували комбіноване лікування телапревір, ПЕГ-ІФН-альфа і рибавірином протягом 12 тижнів з подальшим продовженням терапії ПЕГ-ІФН-альфа і рибавірином, значно частіше досягали УВО (75%), ніж ті, хто отримував стандартний курс лікування (44%).

Вивченню ефективності і без-пеки потрійний схеми лікування з включенням телапревір у пацієнтів з ХГC-1, які раніше не отримували ПВТ, присвячене мультицентровое рандомізоване дослідження ILLUMINATE. Його основною метою було довести яку можна порівняти ефективність 24- і 48-тижневого курсу ПВТ, що включала телапревір, у пацієнтів, які продемонстрували розширений вірусологічну відповідь з невизначені рівнем ВГC в сироватці крові на 4-й і 12-му тижні лікування. В ході дослідження встановлено, що в цілому УВО був досягнутий в 72% випадків. У 65% хворих спостерігався розширений вірусологічну відповідь.

У дослідженні SPRINT-2 була показана ефективність потрійної терапії із застосуванням боце-превіра (1097 пацієнтів з ХГC-1, які раніше не отримували ПВТ) 9. Всі хворі протягом вступного періоду отримували ПЕГ-ІФН-альфа-2b і рибавірину. Тривалість терапії визначалася типом реакції на лікування. Після вступної фази хворих розділили на три групи. Пацієнти першої (конт-рольної) групи продовжували приймати два препарати і плацебо (без боцепревір). Хворі другої групи отримували потрійну терапію. Протокол лікування загальною тривалістю 48 тижнів включав чотири тижні вступного подвійного стандартного лікування, за яким слідувала потрійна терапія з додаванням боцепревір. Хворі третьої групи отримували потрійну терапію, тривалість якої модифікувалася вірусологічною відповіддю (терапія з відповіді). Так, при невизначуваним в крові РНК ВГC на восьмому тижні лікування боцепревір призначали на 24 тижні, тобто загальна тривалість терапії становила 28 тижнів. При відсутності раннього відповіді на восьмому тижні тривалість лікування з боцепревір становила 24 тижні (28 тижнів терапії, включаючи чотиритижневий вступний період), після чого призначали 20-тижневий курс стандартної подвійний ПВТ. Згідно з результатами дослідження через 24 тижні після завершення лікування УВО був досягнутий в 66% випадків в групі фіксованої потрійної терапії і в 63% випадків в групі потрійної терапії з відповіді. У групі контролю УВО був досягнутий тільки у 38% хворих. Таким чином, додавання в схему лікування ХГC-1 боцепревір сприяло збільшенню частки пацієнтів, які досягли УВО, в два рази. Призначення боцепревір дозволило скоротити терміни терапії в разі досягнення ранньої вірусологічної відповіді на восьмому тижні терапії.

Результати масштабних досліджень свідчать про високу ефективність потрійної терапевтичної схеми у пацієнтів з ХГC-1, що відкриває нові перспективи в лікуванні хворих даної групи.

Слід зазначити, що боцепревір і телапревір ефективні тільки у хворих, інфікованих ХГC-1, не показані пацієнтам з іншими генотипами і застосовуються тільки в комбінації з ПЕГ-ІФН і рибавірином у вигляді потрійний ПВТ. Тривалість лікування трьома препаратами (від 24 до 44 тижнів) залежить від результатів дослідження РНК ВГC при проведенні терапії. Потрійна терапія ХГC доцільна при частковому або нульовому відповіді на попередню терапію, повторному лікуванні, відсутності генотипу СС по нуклеотидної послідовності rs12979860ІЛ-28В, високим вірусним навантаженням, а також показана пацієнтам старше 40-50 років, з вираженим фіброзом і цирозом печінки (F3-F4 ).

Доповідач детально зупинився на лікуванні пацієнтів з вираженим фіброзом і цирозом печінки. У США і країнах Європи цироз печінки в результаті ХГC займає перше місце серед показань до трансплантації печінки.

Хворим з F3-F4 показано невідкладне противірусне лікування, оскільки рівень смертності у них досягає високих значень. У пацієнтів з цирозом печінки спостерігається низька ефективність подвійний терапії, тому застосування у них нових комбінованих схем ПВТ цілком обгрунтовано. Результати застосування потрійний ПВТ у пацієнтів з компенсованим цирозом печінки при ХГC-1 показали збільшення числа випадків досягнення УВО при первинному лікуванні.

Професор П.П. Огурцов навів дані відомого масштабного французького дослідження CUPIC, присвяченого вивченню ефективності потрійної терапії інгібіторами протеаз першого покоління у хворих ХГC-1 і компенсований цироз печінки, що не відповіли на попередню терапію 10 (таблиця).

Відмінною рисою даного дослідження стала відсутність контрольної групи, оскільки при природному перебігу компенсованого цирозу печінки на тлі ХГC смертність сягає 6,2-11% в рік 11. при тромбоцитопенії (3) і ХГC - 4% на рік 12. при гіпоальбумінемії (3 в крові ускладнення відзначені у 19 (51%), УВО був досягнутий у 10 (27%) хворих. При рівні тромбоцитів> 100 000 / мм 3 з 31 хворого у п'яти (16%) спостерігалися ускладнення, УВО - у дев'яти (29%) . При значеннях альбуміну ≥ 35 г / л, тромбоцитів> 100 000 / мм 3 у 306 пацієнтів ускладнення відзначені лише у 19 (6%), УВО досягли 168 (5 5%) пацієнтів. За словами доповідача, приріст рівня ризику ускладнень спостерігається при декомпенсації стану пацієнтів з цирозом печінки, пов'язаної з тромбоцитопенією і гипоальбуминемией.

В американському дослідженні дії потрійної терапії - ПЕГ-ІФН, рибавірину, боцепревір або телапревір при декомпенсованому цирозі печінки (бал за шкалою Чайлда - П'ю (Child-Pugh) (СР) ≥ 6-11, тяжкість за шкалою MELD (Model for End-stage Liver Disease - модель для термінальних стадій захворювань печінки) 6-20) брали участь 106 пацієнтів з цирозом печінки і ХГC-1.

Контрольну групу склали 45 пацієнтів з компенсованим цирозом печінки (СР = 5), основну - 61 хворий на цироз печінки в стадії декомпенсації (СР ≥ 6-11, MELD 6-20). Всім пацієнтам проводили потрійну терапію (ПЕГ-ІФН, рибавірин, боцепревір або телапревір). У порівнянні з контрольною групою у хворих з СР ≥ 6 зафіксовано більш часте зниження доз ПЕГ-ІФН (48 і 94% відповідно), виконання трансфузий (17 і 21% відповідно). В основній групі відзначені більш низька частота досягнення УВО, висока частота припинення лікування - 33% (15% через побічні ефекти, 18% через відсутність відповіді), декомпенсація (підвищення по MELD ≥ 2) в 50% випадків проти 15% в групі контролю 13. у хворих основної групи було виявлено значимий предиктор декомпенсації - високий рівень білірубіну в сироватці крові (> 18). Таким чином, пацієнтам з цирозом печінки в стадії декомпенсації не показано призначення інгібіторів протеаз. Виняток - пацієнти, які очікують трансплантації печінки, оскільки досягнення БВО і ранньої вірусологічної відповіді перед операцією (4-12 тижнів) знижує ризик поворотного вірусного гепатиту C. Потрійна ПВТ показана всім хворим з компенсований цироз печінки незалежно від досягнення УВО, оскільки дозволяє знизити швидкість прогресування захворювання і рівень віремії. Однак хворі з поєднанням тромбоцитопенії (≤ 100 000 / мм 3) і гіпоальбумінемії (14-20.

Результати клінічних досліджень та досвід застосування боцепревір в складі ПВТ в клінічних дослідженнях і реальній клінічній практиці показали значне підвищення ефективності лікування. Однак особливої ​​актуальності набувають питання безпеки. Основні небажані явища (НЯ) при ПВТ ХГC - ІФН-індуковані ефекти, зокрема загальна слабкість, головний біль, лихоманка, зниження маси тіла, анорексія, алопеція, артралгії, депресія 21.

Результати досліджень SPRINT-2 (ПЕГ-ІФН-альфа, рибавірин і боцепревір у первинних хворих ХГС) і RESPOND-2 (ПЕГ-ІФН-альфа, рибавірин і боцепревір як повторної терапії) в цілому продемонстрували задовільну переносимість потрійної терапії c використанням боцепревір, проте спостерігалася підвищена частота таких НЯ, як анемія і порушення смакових відчуттів. Доповідач детально зупинився на такій важливій НЯ, як анемія.

Розвиток анемії суттєво позначається на якості життя хворих і на їх прихильності до лікування, призводить до наростання астенічного синдрому, зниження когнітивної функції. Анемія обумовлена ​​індукованим рибавирином гемолизом і супресією кістковомозкового кровотворення ПЕГ-ІФН-альфа і боцепревір: в дослідженні RESPOND-2 в групах боцепревір частота анемії з рівнем гемоглобіну (Hb) 85-100 г / л становила 45-41%, з рівнем Hb 22.

У триваючому в даний час дослідженні CUPIC також вивчається безпеку застосування, зокрема, боцепревір в комбінації з ПЕГ-ІФН-альфа і рибавірином в програмі раннього доступу у Франції до інгібіторів протеази першого покоління у хворих на цироз печінки в результаті ХГC з неефективною стандартної ПВТ. Згідно проміжним даними при застосуванні боцепревір анемія 2-го ступеня (Hb 80-100 г / л) мала місце в 22,6% випадків, 3-4-го ступеня (Hb 23.

При потрійний ПВТ з боцепревір застосування еритропоетину-альфа виявилося рівнозначним по частоті УВО з іншими методами корекції анемії як у первинних хворих на ХГС (дослідження SPRINT-2), так і при повторному лікуванні (дослідження RESPOND-2) (рис. 6).

Для вирішення питання про найбільш ефективному і безпечному способі корекції анемії при потрійний ПВТ з боцепревір F. Poordad і співавт. провели додаткове дослідження. У дослідженні вивчали два підходи до лікування анемії - покрокове зниження дози рибавірину і застосування еритропоетину-альфа. Виявилося, що частота УВО не залежить від методу лікування анемії (71 і 71% відповідно). Таким чином, для корекції клінічно значущої анемії (Hb

Увійдіть в систему