Порушення синтезу може бути пов'язано:
1) з пошкодженням ендокринних залоз в результаті травми, при порушеннях кровообігу (тромбоз, крововилив), при інфекційних захворюваннях, інтоксикаціях. Наприклад, розвиток цукрового діабету, особливо у дітей, викликають віруси краснухи, епідермічний паротиту, Коксакі В4. При туберкульозному процесі часто пошкоджується тканину надниркових залоз. У хронічних алкоголіків в потомстві спостерігається гіпофункція надниркових залоз і атрофія щитовидної залози.
3) аутоаллергические процеси. Тканина більшості ендокринних залоз відноситься до природних аутоантигенам. Тому пошкодження гисто-гематічеськие берьери, що відокремлюють залозу від крові, може призвести до розвитку аутоімунного процесу. У пошкодженні можуть брати участь алергічні процеси як уповільненої, так і негайного типів. Однак найбільше значення належить цитотоксическим антитіл. Фіксуючи на поверхні клітин вони взаємодіють з різними компонентами системи комплементу Лизис, викликаний впливом комплементу, веде до загибелі клітин.
4) блокада метаболізму, що призводить до дефекту біосинтезу гормонів. Якщо в результаті генетичного дефекту відсутній фермент, який бере участь в синтезі гормону, то його освіту порушується. Це призводить:
а) до дефіциту гормону
б) до порушення механізму зворотного зв'язку, що виявляється, як правило, підвищенням вмісту відповідного потрійного гормону в крові;
в) до появи в крові проміжних метаболітів, що надають специфічний патофізіологічний ефект.
Яскравим прикладом такої форми порушення є розвиток адреногенитального синдрому (див. Матеріал 2-ий лекції).
5) недостатність синтезу може бути пов'язана з функціональним перенапруженням ендокринного апарату, що призводить до його виснаження або з недостатнім надходженням необхідних інгредієнтів із зовнішнього середовища. Наприклад, дефіцит йоду в їжі призведе до недостатнього синтезу тироксину (в місцях зобної ендемії добове надходження йоду становить 20-80 мкг замість 200-220 мкг). Дефіцит тиреоїдних гормонів за механізмом зворотного зв'язку підвищує секрецію тіротропіна, що викликає гіперплазію щитовидної залози з розвитком зобу. Нестача вітаміну А порушує синтез статевих гормонів, лейцину і аргініну, сприяє зниженню синтезу інсуліну.
6) порушення депонування гормону. Білкові і пептідіние гормони зберігаються або в секреторних гранулах, або у вигляді попередників (тиреоглобулін). Стероїдні гормони не депонуються.
Порушення депонування може бути пов'язано:
а) з функціональним перенапруженням залози, коли виснажуються запаси гуморального регулятора. У цьому випадку рівень секреції буде безпосередньо залежати від швидкості і обсягу синтезу гормону. В кінцевому підсумку може виникнути виснаження залози.
б) з порушенням відщеплення гормону від неактивного прогормона, в результаті дефекту відповідних ферментних систем.
Поява симптомів гіпо або гіперфункції ендокринних залоз може виникати і при відсутності патологічного процесу в самій ендокринної залозі в зв'язку зі зміною змісту активного гормону в крові.
Зміна змісту активного гормону в крові може бути пов'язано:
1) з порушенням транспортної функції білків переносників. Більшість гормонів, які перебувають в крові, пов'язане з т.зв. білками переносниками. Це охороняє гормон від швидкого руйнування, створюючи тим самим своєрідне депо, яке дозволяє при необхідності збільшити рівень вільного гормону в крові.
Дефіцит зв'язуючого білка (наприклад, в результаті генетичної. Дефекту) призводить до підвищення концентрації активного (вільного) гормону в крові. При зміні якісного складу білка крові - парапротеінеміях змінюється міцність зв'язку з гормоном.
2) з утворенням антитіл до гормону, що призводять до його інактивації.
3) ектопічна вироблення гормонів параендокріннимі пухлинами, тобто пухлинами, що відбуваються з тканин, зазвичай не виробляють ці гормони. Наприклад, клітини злоякісних пухлин легенів, шлунка, яєчників і деяких інших органів (близько 20 видів пухлин, здатних синтезувати до 15 видів гормонів) набувають здатність виробляти і виділяти в кров поліпептиди, що нагадують за будовою і біологічній дії кортикотропин, що призводить у таких хворих до появі симптомів гіперфункції кори надниркових залоз. При хірургічному втручанні або хіміотерапії визначення гормону в крові в таких випадках допомагає оцінювати ефективність лікування і можливість рецидиву.
4) порушення метаболізму гормонів. Всі гормони циркулюють в крові, в кінцевому підсумку піддаються метаболічним перетворенням, що призводить, як правило, до їх інактивації. В основному, метаболізм гормонів відбувається в печінці, нирках і в легких. Від швидкості розпаду гормонів залежить і швидкість їх синтезу. Наприклад, при цирозі печінки сповільнюється швидкість руйнування кортикостероїдів в ній, що призводить до підвищення їх концентрації в крові і за механізмом зворотного зв'язку гальмується їх синтез і секреція в корі надниркових залоз. Можливі й зворотні відносини, коли прискорене руйнування гормону призводить до збільшення його синтезу і секреції ендокринної залозою. Наприклад, при тиреотоксикозі, збільшується метаболізм глюкортикоидов в печінці. За механізмом зворотного зв'язку посилюється виділення кортикотропіну і у хворих з тиреотоксикозом може виникнути гіпертрофія кори надниркових залоз. Однак в результаті швидкого руйнування глюкокортикоїдів в кінцевому підсумку виникає виснаження кори надниркових залоз і зниження синтезу кортизолу.
5) порушення виділення гормонів.
Виділення гормонів відбувається головним чином, через нирки і шлунково-кишкового тракту (шлунково-кишковий тракт). При недостатності шляхів виділення метаболіти можуть виводитися через шкіру, зі слиною. При зменшенні виділення гормонів з організму за механізмом зворотного зв'язку гальмується їх синтез і секреція. Порушення виділення продуктів метаболізму, також може зробити істотний вплив на функцію ендокринних залоз.
Наприклад, порушення фосфорно-кальцієвого обміну у хворих з хронічною нирковою недостатністю призводять до гіперфункції паращитовидних залоз аж до утворення аденом в них.
Поява симптомів порушення діяльності ендокринних залоз може виникнути і при нормальній (або навіть підвищеною) концентрації гормону в рідких середовищах організму. Поява цих симптомів у таких ситуаціях пояснюється неадекватністю дії гормону в тканини.
Неадекватність дії гормону на тканини-мішені може бути пов'язана:
1) з порушенням взаємодії гормону з клітинними рецепторами.
2) порушенням передачі сигналу до внутрішньоклітинних ензимним системам.
3) з генетичними дефектами ензимних систем.
Встановлено 2 способи взаємодії гормонів з кліткою:
1) гормон реагує з рецептором, розташованим на зовнішній поверхні мембрани. Так діють гормони білкової природи (гіпоталамуса, гіпофіза, глюкагон, інсулін, норадреналін і адреналін) з подальшою передачею сигналу цитоплазматическим і ядерним ензиматичними системам.
2) взаємодія гормону з рецепторами відбувається всередині клітини з передачею сигналу гормон-рецепторних комплексом ядерним ферментним системам, які реалізують ефекти тканини мішені. Комплексирование гормону з цитоплазматичними рецепторами властиво низькомолекулярних, зокрема, стероїдних гормонів, легко проникає всередину клітини через клітинну мембрану.
Ефект дії гормону проявляється через вплив:
1) на активність цитоплазматичних ферментів;
2) вплив на синтез ферментів;
3) вплив на проникність клітинних мембран.
У передачі сигналу до внутрішньоклітинних структур беруть участь т.зв. вторинні посередники: цАМФ, іони кальцію, фосфатидилинозитол. Ефект дії гормону залежить від природи посередника. Так, ефект дії вазопресину на епітелій ниркових канальців опосередковується через цАМФ, а ефект дії цього ж гормону на клітини гладеньких м'язів судин через входження іонів кальцію в клітину. Тому порушення механізму надходження кальцію в клітку, пошкодження аденілатціклазной системи, активація процесів перекисного окислення ліпідів порушує передачу інформації з рецептора в клітку і призводить, як правило, до зниження кінцевого фізіологічного відповіді.
Причини зміни взаємодії гормону з клітинними рецепторами:
Якщо на поверхні клітинної мембрани є кілька рецепторів, здатних реагувати з різними гормонами, то в разі, коли один рецептор вже зайнятий, знижується спорідненість вільних рецепторів до інших гормонів. Наприклад, при підвищеному виділенні соматотропіну посилюється викид глюкагону, який зв'язується зі своїм рецептором на поверхні ниркової клітини, підсилюючи розпад глікогену. В результаті виникає гіперглікемія, у відповідь на яку в кров викидається інсулін. Однак інсулін не зможе вступити в контакт зі своїм рецептором поверхні цієї ж клітини, тому що рецептор втрачає з ним структурну спорідненість. В результаті інсулін не може загальмувати розпад глікогену. Тому тривале виділення глюкагону може призвести до виснаження b-клітин підшлункової залози і розвитку цукрового діабету. З іншого боку, гормони можуть виступати як синергисти, посилюючи дію інших гормонів. Наприклад, при зниженні вмісту кортизолу в крові значно зменшується ефект дії катехоламінів, а при його надлишку збільшується.
Якщо цього не відбувається, то Інтерналізована рецептори руйнуються під дією лізосомальних ферментів, тобто явище деградації клітинних рецепторів. Останні два явища частіше виникають при тривалому вживанні гормональних препаратів. І, навпаки, при зменшенні концентрації, різко (в 1100-1000 разів) підвищується. Завдяки цьому механізму гіпер- або гіпопродукція гормону може довго не проявлятися клінічно. Однак в деяких випадках при нормальному виробленню гормону залозою різко підвищується чутливість до нього тканин-мішеней (це передбачається по відношенню до соматотропіну). Клінічно захворювання проявляється як гіперфункція даної залози.
Можливий і такий варіант: концентрація гормону в крові нормальна або навіть збільшена. Клінічно ж хвороба проявляється як дефіцит гормону. У цьому випадку причиною є відсутність рецепторів на пов-ти клітини. Наприклад, в результаті генетичного дефекту на зовнішньої пов-ти плазматичноїмембрани епітелію дистального канальця і збірних трубочок нирок можуть бути відсутні рецептори, з якими взаємодіє вазопресин. В результаті ефект дії гормону виявлятися не буде і виникне поліурія, хоча вироблення вазопресину в гіпоталамусі не порушена. Таке ж явище може спостерігатися по відношенню до ФСГ соматропіну, статевих гормонів і ін. В цих випадках введення гормону з лікувальною метою не дає відповідного ефекту.