Остеопороз (ОП) - системне захворювання скелета з групи метаболічних остеопатий - характеризується зменшенням кісткової маси і порушенням мікроархітектоніки кісткової тканини, що призводить до зниження міцності кістки і, як наслідок, до підвищення ризику виникнення переломів [1]. Метою лікарської терапії ОП є зниження частоти і ризику переломів, збільшення мінеральної щільності кістки (МПК) і поліпшення якості життя пацієнтів [1].
Серед лікарських засобів, що застосовуються для лікування і профілактики системного ОП, важливе місце займають антірезорбтівного кошти, до яких відносяться вітамін D і його активні метаболіти - альфакальцідол і кальцитріол [2, 3]. Постменопаузальний ОП характеризується посиленням пери і постменопаузальних кісткових втрат, які можуть відбуватися при нормальній або початково низькою пікової маси кісткової тканини. Провідним патогенетичним механізмом ОП є дефіцит естрогенів і пов'язане з цим зниження активності ниркового ферменту 1α-гідроксилази, що супроводжується зменшенням синтезу кальцитріолу в нирках [4]. Це призводить до вимивання кальцію (Ca) з кісткової тканини, супутньої супрессии ПТГ (ПТГ), мальабсорбції Са, дефіциту рецепторів вітаміну D (VDR), перш за все в класичних тканинах-мішенях (кишечнику, кістках, нирках і паращитовидних залозах). Принципово, що при постменопаузальному ОП зниження активності кальцитриола завжди вдруге по відношенню до естрогенної недостатності [5, 6]. Швидкість костеобразования при цьому типі ОП, як правило, залишається в межах норми або незначно знижена [7-11].
Основним механізмом розвитку сенильного (інволютивними) ОП є зниження синтезу кальцитріолу в результаті дефіциту ниркової 1α-гідроксилази, а також дефіцит і зниження афінності рецепторів до кальцитріолу в органах-мішенях: шлунково-кишковому тракті (ШКТ), кістках і паращитовидних залозах. Посилення мальабсорбції Са і, відповідно, вимивання його з кістки, а також зниження експресії генів, відповідальних за синтез матриксних білків, що продукуються остеобластами, в кінцевому підсумку негативно впливає на масу і якість кісткової тканини [6, 7, 12, 13].
Дефіцит статевих гормонів (естрогенів / тестостерону), а також соматопауза, що супроводжується зниженням інсуліноподібний фактор росту (ІПФР, IGF) і їх зв'язуючих білків (IGFBP-4 ↑, IGFBP-3/5 ↓), при сенільному ОП надають додатковий вплив на зменшення кофакторов 1α-гідроксилази [14-16].
В результаті зниження синтезу, рецепції і активності D-гормону стимулює синтез ПТГ з розвитком гіперплазії паращитовидних залоз і третинного гіперпаратиреозу [15, 17]. При цьому підвищення рівня ПТГ у пацієнтів старше 70 років з остеопорозом супроводжується збільшенням ендокортікальной розробці, особливо в області проксимального відділу стегнової кістки, внутрікортікальной пористості, і лежить в основі схильності пацієнтів до переломів. Причому индуцируемая допомогою ПТГ кісткова резорбція не супроводжується адекватним підвищенням костеобразования [9, 18-20].
Таким чином, відновлення рівня кальцитріолу - ключовий напрямок профілактики і лікування при ОП, обумовлює обов'язкове застосування вітаміну D або його активних форм (кальцитріолу і альфакальцидолу).
І звичайний вітамін D3. і пролекарство D-гормону - альфакальцідол (1α, 25 (ОН) D3) діють через загальний біологічно активний метаболіт - кальцитріол (1α, 25 (ОН) 2 D3; D-гормон). Причому в організмі альфакальцідол (Альфа Д3 -Тева®) перетворюється в кальцитріол в обхід ендогенної регуляції і без участі ниркового ферменту 1α-гідроксилази [21].
Як уже зазначалося, дія альфакальцидола (через активний метаболіт кальцитриол) в підтримці кальцієвого і кісткового гомеостазу здійснюється через взаємодію з ядерним VDR в органах-мішенях, перш за все кишечнику, кістках, нирках і паращитовидних залозах [14, 22, 23]. Вважається, що в умовах дефіциту вітаміну D3 основними ефектами фізіологічних і фармакологічних концентрацій кальцитріолу (1α, 25 (OH) 2 D3) є:
- підвищення рівня Са в плазмі крові за рахунок стимуляції його абсорбції в кишечнику і реабсорбції в дистальних ниркових канальцях;
- зниження вмісту ПТГ в плазмі крові, яке здійснюється двома шляхами: по-перше, внаслідок прямого інгібування генної транскрипції ПТГ за рахунок зв'язування з VDR паращитовидних залоз, по-друге, в результаті непрямого інгібування секреції ПТГ за рахунок підвищення концентрації Са в плазмі крові [14 -23];
- зменшення резорбції і збільшення утворення кісткової тканини за рахунок зниження вмісту ПТГ і впливу на Са і фосфатний гомеостаз [24-26].
Дані про ефекти кальцитріолу, отримані в ході рандомізованих проспективних клінічних досліджень, істотно різняться. В одних дослідженнях показано суттєвий вплив кальцитріолу (1α, 25 (ОН) 2 D3) на приріст МПК при постменопаузальному остеопорозі [21, 23, 26], в інших - подібні ефекти не отримані [27], що, можливо, пов'язано з використанням більш низьких доз препарату. Поряд з цим 3-річне проспективне багатоцентрове дослідження за участю 622 жінок з компресійними переломами хребців виявило, що лікування кальцитріолом (1α, 25 (ОН) 2 D3) призводить до зниження частоти нових вертебральних переломів [28].
Особливістю препаратів вітаміну D є їх добра переносимість. Прийом добавок звичайного вітаміну D і Са літніми пацієнтами, з недостатністю природного вітаміну D і супутніми низькими рівнями субстрату 25OHD3. в більшості випадків достатній, щоб подолати клінічну або навіть субклиническую остеомаляцію. За даними деяких досліджень, у пацієнтів з дефіцитом природного вітаміну D і низьким споживанням Са добавки вітаміну зменшують вираженість остеопорозу і частоту невертебральних переломів [17, 29]. Тим часом застосування звичайного вітаміну D в фізіологічних добових дозах 400-3000 МЕ (або 15 мкг 25OHD3) не завжди ефективно при терапії остеопорозу [21, 30]. Більш того, у осіб похилого віку корекція порушень синтезу, рецепції і активності кальцитриола вимагає призначення вітаміну D в дозах, істотно перевищують не тільки фізіологічні, але і фармакологічні, що може привести до інтоксикації вітаміном D внаслідок його тривалої затримки в м'яких тканинах.
У дослідженні з застосуванням попередника D-гормону - альфакальцидола, в порівнянні з нативним вітаміном D3 в поєднанні з препаратами Са, виявлено збільшення МПК і зменшення частоти переломів хребців [21, 24, 31].
Кісткові ефекти і безпеку застосування 1 мкг / сут альфакальцидола (Альфа Д3 -Тева®) і комбінації вітаміну D 880 МО / добу і Са карбонату 1000 мг / сут, в терапії пацієнток білої раси з постменопаузальним ОП і відсутністю дефіциту вітаміну D в плазмі крові, оцінені в багатоцентровому рандомізованому порівняльному дослідженні. Через 12 місяців від початку лікування в групі пацієнток, які приймали альфакальцидол, відбулося збільшення МПК поперекового відділу хребта (від початкового рівня) на 2,33%, а через 18 місяців - на 2,87% (р <0,001); в группе, принимавшей витамин D и кальций, — только на 0,7%. Причем статистические различия между группами были значимы (р = 0,018; 0,005).
Основними механізмами дії альфакальцидолу при ОП є нормалізація зниженого синтезу кальцитріолу і, відповідно, корекція мальабсорбції Са шляхом стимуляції експресії рецепторів естрогенів в кісткових клітинах, опосередкованої кальцитріолом [14-26]. Хоча синтезується з альфакальцидола кальцитриол не бере участі в регуляції мінералізації безпосередньо, а скоріше збільшує рівні Са, це не виключає впливу його на органічний матрикс кістки або на фактори росту кістки. Навпаки, до ефектів альфакальцидола можна віднести також підвищення секреції кальцитоніну і нормалізацію роз'єднаних процесів ремоделювання кісткової тканини за допомогою збільшення рівня трансформуючого ростового фактора бета (ТРФ-β) і остеопротегеріна (ОПГ), що, в свою чергу, визначає інгібування постменопаузальной продукції цитокінів, резорбирующих кісткову тканину, особливо фактора некрозу пухлини альфа (ФНП-α), і збільшення виділення ТРФ-β, що забезпечує відновлення ослабленого апоптозу остеокластів і уповільнення про ессов розробці [9, 32-34].
Подібні закономірності простежуються в частині збільшення міцності кісток на тлі прийому обох препаратів. Зрозуміло, ефект залежить від темпів зростання концентрації Са в крові. Однак при одному і тому ж рівні Са в плазмі альфакальцідол більш ефективний, ніж вітамін D3. щодо збільшення міцності кісток, зниженою при дефіциті естрогенів. Причому в дослідженні показано, що вплив вітаміну D3 на міцність кістки досягало плато при дозі 200 мкг / кг, а доза 400 мкг / кг взагалі не приводила до відповідного збільшення МПК [35].
При зіставленні ефекту препаратів в залежності від екскреції Са з сечею також спостерігаються односпрямовані тенденції: при одному і тому ж рівні Са в сечі альфакальцідол більш ефективний, ніж вітамін D3. щодо збільшення маси і міцності кісток, знижених при дефіциті естрогенів.
Порівняння кісткових ефектів альфакальцидола і вітаміну D3 при чітко заданої концентрації Са в плазмі крові - менше 10 мг / дл (тобто при таких дозах, які не викликають гіперкальціємії) показує, що міцність кісткової тканини збільшується на Альфакальцидол, але не змінюється на вітаміні D3. Очевидно, щоб викликати який можна порівняти з альфакальцидолом приріст МПК, можуть знадобитися великі дози вітаміну D3. а це загрожує розвитком гіперкальціємії.
Оскільки, як показують дослідження, протективное дію альфакальцидола на кістки не обумовлено тільки лише нормалізацією кальцієвого балансу, не виключено, що супресія ендогенного ПТГ також не є єдино необхідною умовою розвитку кісткових ефектів препарату.
Це підтверджують результати дослідження, в якому оцінка впливу альфакальцидола на кістки і кальцієвий обмін проводилася в експерименті на тварин, які перенесли паратиреоїдектомії [35]. Післяопераційна гіпокальціємія і гіперфосфатемія нівелювалися безперервної інфузією людського паратиреоїдного гормону (чПТГ) (1-34 - амінокислотні послідовності, відповідальні за кальціеміческіе ефекти ПТГ). Таким чином, на тлі фіксованого рівня ПТГ і відносної нормокальціємії, доза альфакальцидолу титрувати в бік збільшення, але, і це було головною умовою, не супроводжувалася розвитком гіперкальціємії. Далі, після закінчення дослідження, тварин умертвляли, а кістки піддавали вивченню. Дослідження показало, що протягом 2-тижневого періоду альфакальцідол дозозависимо збільшував МПК проксимальних відділів великогомілкової кістки, обсяг трабекулярної кістки. Поверхня кістки у тварин, які отримували альфакальцидолу, була вистелена великими кубовидний клітинами, що нагадують активні остеобласти [29, 35].
Головний висновок, який дозволило зробити дослідження, що протективное вплив альфакальцидола на кістки не залежить від рівня ПТГ і частково здійснюється незалежно від його впливу на абсорбцію Са і результуючої супрессии секреції ПТГ.
Таким чином, спостерігається in vitro феномен стимуляції остеокластной розробці кісток (в результаті індукції освіти остеокластогенез-підтримують молекул (RANKL / TRANCE) в стромальних клітинах кісткового мозку), на тлі прийому великих доз 1α, 25 (ОН) 2 D3 суперечить даним, отриманим in vivo, що свідчить, що в дозах, що не приводять до розвитку гіперкальціємії, активний метаболіт вітаміну D3 підвищує кісткову масу, як мінімум, за рахунок придушення кісткової резорбції [14. 15, 36-38]. Беручи до уваги, що протективного ефекти альфакальцидола на кістку спостерігаються при постійних рівнях ПТГ, розумно припустити, що активний метаболіт вітаміну D3 пригнічує кісткову резорбцію незалежно від супрессии ПТГ. Безумовно, необхідні подальші дослідження, які проллють світло на механізми, за допомогою яких активний метаболіт вітаміну D3 гальмує резорбцію кісток [34, 35].
Ще одним органом-мішенню для ефектів кальцитріолу [14-17] є м'язова система. Активація альфакальцидолом VDR на мембрані м'язових клітин, де вони регулюють транспорт кальцію і фосфату, а також в ядрі клітин, де вони беруть участь у виробництві енергії для скорочення м'язи, вносить свій «внесок» в поліпшення рухової активності, оптимізацію координації рухів і, як наслідок, попередження ризику падінь у літніх пацієнтів. Крім того, альфакальцідол регулює експресію фактора росту нервів (ФРН), а також сприяє дозозалежного збільшення ефекту ИПФР-1, одного з найбільш значущих чинників активації м'язів [15, 27]. Очевидно, що деякі патогенетичні фактори вікової саркопенія можуть бути врівноважені терапією альфакальцидолом.
Отримано клінічні дані про ефективність альфакальцидолу в аспекті збільшення м'язової сили [24] і зниження частоти переломів хребців і шийки стегна на 50-70%, зменшення інтенсивності болю в спині в порівнянні з нативним вітаміном D [33].
Оцінка відносного ризику падінь у жінок в постменопаузі, які отримували вітамін D, показала незначний позитивний ефект холекальциферолу на зниження ризику падінь 0,92 (95% ДІ 0,75-1,12). Тим часом відмінностей з тими пацієнтами, які не отримували добавку вітаміну D, отримано не було. Рандомізоване, плацебо-контрольоване клінічне дослідження, що включило 9440 проживають вдома літніх жінок і чоловіків у віці старше 75 років, показало, що щорічне внутрішньом'язове введення 300 000 МО вітаміну D протягом 3 років не в змозі зменшити падіння і, відповідно, ризик переломів стегна і нехребетних переломів. Щоденний пероральний прийом нативного вітаміну D (800 МО) і / або кальцію (1 г) в групі з 5292 жінок (85%) і чоловіків у віці 70 років і старше з встановленим ОП і подальшим спостереженням протягом 24 і 62 місяців також не підтвердив зниження ризику падінь і переломів хребців і шийки стегна [9, 22, 29, 39, 40, 41].
Поряд з цим, порівняльний метааналіз ефективності двох режимів терапії - альфакальцидолом і нативним вітаміном D (14 досліджень з загальною кількістю пацієнтів 21 268) показав статистично значуще зниження абсолютного ризику падінь в 3,5 рази на терапії активними метаболітами в порівнянні з препаратами вітаміну D 0, 79 (95% ДІ 0,64-0,96) проти 0,94 (95% ДІ 0,87-1,01) (р = 0,049). Причому число хворих, яких необхідно було перелічити, щоб попередити 1 падіння, для альфакальцидола склало 12, а для вітаміну D - 52 [41].
Таким чином, альфакальцідол (Альфа Д3 -Тева®) не тільки ефективно підвищує МПК, покращує якість кісткової тканини, але і покращує нервово-м'язову провідність і скоротність рухових м'язів, а також координацію рухів, що в підсумку знижує тенденцію до падінь, а значить, і ризик переломів.
М. І. Шупін 1, кандидат медичних наук
Г. І. Нечаєва, доктор медичних наук, професор