HELENE KLEPEL, H.GEBELT, D.HOBUSCH
Клініка неврології медичної академії, м Магдебург; Клініка дитячої психіатрії медичного факультету університету ім. К. Маркса, м Лейпциг; Педіатрична клініка медичного факультету університету ім. В.Піка, м Росток
Описується дію Конвульсофiну разом на різні форми епілепсії і епілептичних припадків у дітей і підлітків. Визначено основні показання для лікування КОНВУЛЬСОФІНУ типові та атипові абсанси, тоникоклонические припадки, первічногенералізованние форми, атонічні і міоклонічні припадки. Відзначено перевагу монотерапії (особливо при комбінованих формах первічногенералізованних епілепсій) і хороша переносимість препарату. Показана необхідність регулярного контролю певних лабораторних показників.
Протисудомну дію вальпроєвої кислоти і, відповідно, вальпроату натрію відомо вже з 1963 року по експериментальним дослідженням Meunier на тварин (9). Описані в літературі механізм дії, побічні ефекти вальпроєвоїкислоти і повідомлення про її клінічному застосуванні стосуються, перш за все, лікування епілепсії (8, 13, 16, 17). Здається, вальпроєва кислота впливає на обмін гаммааминомасляной кислоти (ГАМК) головного мозку, пригнічуючи відповідні ферменти і підвищуючи концентрацію ГАМК в головному мозку (4, 15). ГАМК це трансмітерну субстанція, яка стабілізує мембрани нейронів, пригнічує пре і постсинаптическую імпульсацію. Крім того, завдяки поліпшенню утилізації кисню вальпроєва кислота повинна зменшувати що виникають за припадків гіпоксеміческіе розлади в гангліозних клітинах.
Вальпроєва кислота ефективно використовується при всіх формах первічногенералізованной епілепсії (абсанси, миоклонии, тоникоклонические припадки), а також при нетипових абсансах, синдромі ЛенноксаГасто і рецидивуючих фебрильних судомах. Виходячи з показань до застосування і відсутності побічного седативного ефекту (0,2% за літературними даними) застосування Конвульсофiну разом надає хороші можливості для лікування епілепсії, особливо у дітей і підлітків.
Матеріал і методи В рамках дослідження по стандартному протоколу було проліковано КОНВУЛЬСОФІНУ 130 дітей і підлітків у віці від 0 до 18 років. У дітей до 6 років були використані дозування від 20 до 40 мг / кг маси тіла на добу, з розподілом на 3 прийоми в день. Школярі і підлітки отримували в залежності від віку та маси тіла від 600 до 1500 мг Конвульсофiну разом. Добова доза препарату також ділилася на 3 прийоми. Всі пацієнти мали діагностично верифікованих епілепсію в протягом не менше 6 місяців, за винятком деяких, з вперше виявленою первічногенералізованной на епілепсію. Наведені нижче результати дослідження, проведеного протягом 180 днів, дозволили дати відповіді на наступні питання:
- У чому полягає вплив Конвульсофiну разом на частоту нападів при різних формах епілепсії і типах припадків. Порівнювався число нападів до і під час лікування (при моно і политерапии). Успішною вважалася терапія, яка давала можливість придушити напади або істотно зменшити їх число.
- Оцінити можливу різницю в ефективності між КОНВУЛЬСОФІНУ, вільної вальпроєвої кислотою і, відповідно, вальпроатом натрію щодо впливу на напади і частоти побічних ефектів.
- Порівняти клінічне дію Конвульсофiну разом з впливом на електроенцефалограму.
Врахувати суб'єктивні і об'єктивні побічні ефекти.
Результати З 130 пацієнтів 129 отримували КОНВУЛЬСОФІНУ протягом усього часу дослідження. В однієї дитини лікування довелося припинити изза неналежної впевненості в регулярному прийомі препарату. У таблиці 2 представлені результати терапії 129 хворих з різними типами припадків. Проведено поділ на лікування КОНВУЛЬСОФІНУ з самого початку терапії або заміну вальпроєвоїкислоти / вальпроату на КОНВУЛЬСОФІНУ в процесі лікування.
Таблиця 1: Розподіл 130 хворих, які отримували моно і політерапію, за статтю та віком Вік, в роках Вид терапії ж м n ж м n ж М n ж м n ж м n Монотерапия політерапіі ВСЬОГО Таблиця 2. Вплив Конвульсофiну разом на напади при моно і политерапии Тип припадків N Вперше назаначенний КОНВУЛЬСОФІНУ (N = 61) N Заміна вальпроєвоїкислоти або вальпроату натрію на КОНВУЛЬСОФІНУ (N = 68) Ніяких змін або почастішання нападів Відсутність нападів або істотне зменшення їх числа Відсутність нападів раніше і на КОНВУЛЬСОФІНУ Відсутність нападів або істот нное їх зменшення, що з'явилося при заміні на КОНВУЛЬСОФІНУ Ніяких змін або почастішання нападів N N (± 95% ВІ) Типові абсанси 93, 63, Т.з. атипові 93. 99, Абсанси 68, Атоніч. припадки Нетіч. 91, 99, Міоклон.пріпадкі 61, Білатеральні - - - - Міоклонічні Тонік.клоніч 93. Напади 63, Напади новорожд.
_ І молодшого зрост.
29, прості парціальні.
99, - Напади 47, Складні парціальні 99, Напади 19, 85. 93, 74, У 61 пацієнта КОНВУЛЬСОФІНУ був вперше призначеним протисудомну засобом, з них 29 пацієнтів отримували його в якості монотерапії. У 32 дітей КОНВУЛЬСОФІНУ був доданий до вже існуючої базисної терапії лепсіралом, фенітоїном, финлепсин або антелепсін. Як видно з таблиці 2, КОНВУЛЬСОФІНУ був ефективний майже при всіх формах нападів, хоча, звичайно, невелика кількість спостережень кілька обмежують диференційовану оцінку дії препарату. Хороший терапевтичний ефект був відзначений при типових і атипових абсансах, тонікоклонічні припадках, первічногенералізованних і міоклоніческіатоніческіх формах епілепсії. КОНВУЛЬСОФІНУ підтвердив хорошу ефективність і в основній групі у 23 первинних хворих з первічногенералізованнимі формами, з типовими абсансами і тонікоклоніческімі припадками, що зустрічалися ізольовано або в комбінації з іншими типами припадків (таблиця 3).
Відмінностей в ефективності між КОНВУЛЬСОФІНУ і вальпроєвої кислотою / вальпроатом натрію відзначено не було (таблиця 2). У 13 випадках КОНВУЛЬСОФІНУ не чинив ефекту або кількість нападів навіть зростала. Ці 11,1% в порівнянні з 32,4% (35 випадків) показали істотне зменшення нападів при заміні вальпроєвоїкислоти / вальпроату на КОНВУЛЬСОФІНУ.
Таблиця 3: Первинне призначення Конвульсофiну разом в якості монотерапії (первічногенералізованние форми) Форми припадків Відсутність нападів або їх суттєве зменшення Збільшення числа нападів або відсутність впливу на їх частоту Абсанси тонікоклонічні припадки Абсанси тонікоклонічні припадки n N n N Ізольовані абсанси (N = 7) 7 - 0 - Ізольовані тоникоклонические припадки (N = 10) - - Комбінація тонікоклонічні з абсансами (N = 6) Хороший терапевтичний ефект був досягнутий у 88,9% від загальної кількості пролікованих пацієнтів п ри всіх видах припадків (75,6 98,1%; довірчий інтервал 95%). У первинних хворих ефективну дію було відзначено у 85,9% (74,1% 93,2%; довірчий інтервал 95%). Як при моно, так і при политерапии при клінічному поліпшенні спостерігалася позитивна електроенцефалографічна кореляція (p
При лікуванні фебрильних судом Конвульсофін® в порівнянні зі звичайними антиконвульсантами має перевагу у вигляді відсутності седативного ефекту (6). В результаті швидкої резорбції в порожній кишці вивільненої вальпроєвоїкислоти вже 34 години після прийому препарату досягається терапевтично діюча концентрація в крові, з отриманням стабільної концентрації в плазмі крові на 3 День 4 після початку лікування. Изза короткого періоду напіввиведення, що триває від 7 до 10 годин, необхідний, триразовий прийом препарату. Терапевтична концентрація в плазмі крові становить від 40 до 100 μg / ml з коливаннями до 40%. Передбачається, що навряд чи изза цих добових коливань може серйозно зменшиться терапевтичний ефект вальпроєвої кислоти, основний механізм дії якої гальмування розпаду ГАМК. Для проведення успішного порівняння рівня препарату в крові у окремих хворих і між ними необхідно проводити його в один і той же певний час вранці, перед прийомом препарату (3, 8).
При комбінації Конвульсофіна® з іншими протисудомними препаратами потрібно звертати увагу на їх взаємодії і, внаслідок цього, припускати можливі побічні ефекти. Описано седація, дизартрія, тремор, ністагм і психомоторне гальмування. Одночасний прийом барбітуратів, в т.ч. примідону (Лепсірал®) веде до підвищення рівня фенобарбіталу в крові, в той час як рівень фенітоїну при відповідній комбінації знижується (9, 12, 13, 14, 20). Сукцініміди (Суксілеп®) і клоназепам (Антелепсін®) в комбінації з Конвульсофіном® підвищують рівень вальпроєвої кислоти в крові. Одночасний прийом вальпроатов з клоназепамом використовується для терапії статусу абсансов (7).
Вальпроєва кислота гальмує агрегацію тромбоцитів і може викликати тромбоцитопенію (5, 10). Потрібно обережно підходити до одночасного застосування Конвульсофіна® і антикоагулянтів або ацетилсаліцилової кислоти, так як при подібних комбінаціях можливі порушення згортання крові з клінічною симптоматикою (8, 10). При застосуванні великих доз вальпроєвоїкислоти описані субклинические порушення функції печінки з підвищенням рівня трансаміназ, які поверталися в норму після зменшення доз (1, 18, 21). Поодинокі випадки токсичних гепатитів, в тому числі зі смертельними наслідками, вказують на необхідність виключати перед початком терапії препарати, що впливають на функціональний стан печінки, а також визначати трансамінази і лужну фосфатазу (1, 18, 21). Навіть, якщо побічних дій на систему крові і печінка не відзначається, необхідно контролювати картину крові, число тробоцитов і трансамінази як перед, так і під час лікування Конвульсофіном®, спочатку з інтервалом в 4 тижні, пізніше раз в 3 місяці (АлАТ і АСАТ) . Виникаючі носові кровотечі, петехіальні геморагії і гематоми повинні бути приводом для подальшого дослідження системи згортання крові (5, 6, 10).
Список літератури Bohles, H. Dt. med. Wochenschr. 102 (1977), 2. Clark, J.E. Anglodutch Symposium on epilepsy, Birmingham 8.- 9. 11. 3. Egli, M. N. Wad u. H. P. Graf: Schweiz. Rundschau Med. (Praxis) 26 (1978), 974.
4. Godin, Y. L. Heiner, J. Mark u. P. Mandel: J. Neurochem. 16 (1969), 5. Harrer, G. u. H. Harren Zur Therapie der Epilepsie mit Natriumvalproinat mit besonderer Berucksichtigung der Vigilanz und der Blutgerinnung. 1978.
6. Hobusch, D. H. Klepel, Ei Rohmann u. J. Kulz: Dt. Gesundh.Wesen (im Druck).
7. Jeavons, P. M. J. E. Clark, u. M. C. Maheshwari: Devel. Med. ChiW Neurol. 19 (1977), 9.
8. Karbowski, K. Schweiz. Rundschau Med. 69 (1980), 809.