Фармакодинаміка. Изотретиноин - це стереоизомер трансретинової кислоти (третіноіна). Точний механізм дії ізотретиноїну до кінця не вивчений, але встановлено, що поліпшення клінічного перебігу важких форм акне асоціюється з пригніченням активності сальних залоз з гістологічно доведеним зменшенням їх розмірів. Крім цього було доведено, що ізотретиноїн має протизапальну дію на рівні дерми.
Ізотретіноїн інгібуєпроліферацію себоцітов і сприяє їх дедіфференцірованію в кератиноцити. Підшкірна клітковина є головним субстратом для росту Propionibacterium acnes. Ізотретіноїн сприяє зменшенню колонізації каналів волосся цими бактеріями.
Фармакокінетика. Всмоктування изотретиноина в кишечнику пропорційно терапевтичній дозі. Cmax в плазмі крові досягається через 1-4 години після прийому 80-100 мг ізотретиноїну і становить близько 250 нг / мл. Прийом ізотретиноїну з їжею підвищує його біодоступність в 2 рази в порівнянні з прийомом натщесерце.
Ізотретіноїн повністю зв'язується з білками плазми крові, в основному з альбуміном (99,9%). Обсяг розподілу ізотретиноїну в організмі людини не визначається в зв'язку з відсутністю лікарської форми для в / в введення. Концентрація ізотретиноїну в плазмі крові в 1,7 рази вище, ніж в крові, внаслідок слабкого проникнення останнього в еритроцити.
При пероральному прийомі изотретиноина в плазмі крові визначають три метаболіти: 4-оксо-ізотретиноїн, третиноин і 4-оксотретіноін. Ці метаболіти проявляють біологічну активність у багатьох тестах in vitro. У клінічних дослідженнях доведено істотний вплив молекули оксо-ізотретиноїну на терапевтичний ефект (зниження рівня сального екстракту). Інші метаболіти - це похідні, кон'юговані з глюкуроновою кислотою.
Основним метаболітом ізотретиноїну є 4-оксо-ізотретиноїн. У стані рівноваги концентрація цього метаболіту в плазмі крові в 2,5 рази вище, ніж вихідної молекули. Трансформація ізотретиноїну в третиноин (трансретіноевая кислота) оборотна. У зв'язку з цим метаболізм третіноіна пов'язаний з метаболізмом ізотретиноїну. Передбачається, що 20-30% дози третіноіна метаболізується шляхом ізомеризації.
Після перорального прийому міченого ізотретиноїну приблизно еквівалентна кількість його виводиться з сечею та калом. Ізотретіноїн виводиться майже повністю шляхом печінкового метаболізму і екскреції з жовчю. T? в незміненому вигляді коливається від 7 до 39 год. Ізотретіноїн відсутня в організмі в фізіологічному стані і повернення до ендогенних концентрацій ретиноїдів відбувається приблизно через 2 тижні після припинення лікування ізотретиноїном.
акне, що не піддається іншим методам лікування, включаючи системне призначення антибіотиків і місцеве лікування; акне, що супроводжується тяжкою депресією або дисморфофобією; акне з формуванням рубців; вузликово-кістозне акне у дорослих; атипове акне (за типом піодермії обличчя).
підвищена чутливість до ізотретиноїну або інших компонентів препарату, печінкова і ниркова недостатність, гіпервітаміноз А, виражена гіперліпідемія, одночасне лікування з тетрациклінами, період вагітності та годування груддю, вік до 12 років.
прояви побічних дій Акнетіном залежать від дози і в більшості випадків оборотні. Найчастіше спостерігаються симптоми, пов'язані з гіпервітамінозом А: сухість слизових оболонок, особливо губ (можна зменшити нанесенням мазі на жировій основі), носа (можливі носові кровотечі), сухість слизової оболонки гортані (захриплість), сухість шкіри. Сухість слизової оболонки очей викликає кон'юнктивіт і оборотне помутніння кришталика. При застосуванні мазі для очей явища кон'юнктивіту зменшуються.
З боку органу зору:
дуже часто (? 1/10) - блефарит, кон'юнктивіт, сухість і подразнення слизової оболонки очей; дуже рідко (? 1/10 000) - порушення зору, катаракта, ахроматоз (порушення кольорового зору), помутніння рогівки, зниження нічного зору, кератит, набряк соска зорового нерва (що свідчить про доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії), фотофобії. У зв'язку з непереносимістю контактних лінз під час лікування хворий повинен носити окуляри.
З боку ЦНС і психіки:
часто (? 1/100, <1/10) — головная боль; редко (?1/10 000, <1/1000) — депрессия; очень редко (?1/10 000) — доброкачественная внутричерепная гипертензия, которая нуждается в немедленной отмене препарата, судороги, сонливость, нарушение поведения, психотические расстройства, попытка суицида.
З боку органу слуху:
дуже рідко (? 1/10 000) - зниження гостроти слуху.
З боку серцево-судинної системи:
дуже рідко (? 1/10 000) - васкуліт (хвороба Вегенера, алергічний васкуліт).
З боку дихальної системи: дуже рідко (? 1/10 000) - бронхоспазм (у пацієнтів з астмою), охриплість голосу.
З боку шлунково-кишкового тракту:
дуже рідко (? 1/10 000) - коліт, ілеїт, шлунково-кишкові кровотечі, діарея з домішкою крові, запальні захворювання кишечника, нудота, панкреатит, гепатит. Іноді (? 1/10) - тимчасове і оборотне підвищення активності трансаміназ. В основному такі зміни не виходять за межі норми і в процесі лікування оборотні. У деяких випадках потрібно знизити дозу або припинити прийом препарату.
З боку шкіри та її придатків:
дуже часто (? 1/10) - хейліт, дерматит, сухість та лущення шкіри, свербіж, еритематозний висип, витончення шкіри (у випадках, пов'язаних з потертістю); рідко (? 1/10 000, <1/1000) — алопеция; очень редко (?1/10 000) — фульминантное акне, усиление акне, лицевая эритема, экзантема, нарушение структуры волос, гирсутизм, дистрофия ногтей, паронихия, фотосенсибилизация, гиперпигментация, повышенное потоотделение, бактериальные инфекции кожи и слизистых оболочек, вызванные грамположительными бактериями. Увеличение выраженности симптомов акне могут выявлять в начале лечения, обычно в первые 7–10 дней, коррекции дозы при этом не требуется.
З боку кістково-м'язової системи:
дуже часто (? 1/10) - артралгія, міалгія, біль у спині (особливо у дітей); дуже рідко (? 1/10 000) - артрит, кальцифікація (зв'язок і сухожиль), передчасне окостеніння епіфізів, екзостоз (гіперостози, зниження щільності кісткової тканини, тендиніт).
Порушення обміну речовин:
дуже рідко (? 1/10 000) - цукровий діабет і гіперурикемія.
З боку імунної системи:
рідко (? 1/10 000, <1/1000) — повышенная чувствительность, аллергические реакции, анафилактические реакции. При тяжелых формах аллергических реакций необходимы отмена препарата и дальнейшее наблюдение пациента.
З боку системи крові:
дуже часто (? 1/10) - анемія, підвищення ШОЕ, тромбоцитопенія; часто (? 1/100, <1/10) — нейтропения; очень редко (?1/10 000) — лимфаденопатия.
Зміни лабораторних показників:
дуже часто (? 1/10) - підвищення рівня тригліцеридів в крові і зниження ЛПНЩ; часто (? 1/100, <1/10) — повышение уровня холестерина и глюкозы в крови, гематурия, протеинурия; очень редко (?1/10 000) — повышение уровня креатинфосфокиназы в крови.
Загальні порушення і стани, пов'язані зі способом введення препарату: дуже рідко (? 1/10 000) - надмірне утворення грануляцій.
у пацієнтів, які застосовують ізотретиноїн, відзначали депресію, психотичні розлади, в поодиноких випадках - спроби суїциду. Особливої уваги потребують пацієнти зі скаргами на депресію.
Усіх пацієнтів необхідно спостерігати в зв'язку з можливою появою ознак депресії при подальшому застосуванні, в разі необхідності призначити відповідне лікування. Припинення лікування Акнетіном може бути недостатнім для усунення симптомів депресії, тому може знадобитися повна психіатрична або психологічна підтримка.
Місцеве лікування з одночасним застосуванням інших кератолитических і ексфоліативних засобів проти акне, а також УФ-опромінення небажані. Хворі повинні уникати тривалого перебування під прямими сонячними променями.
Під час лікування потрібно уникати застосування місцевих кератолітіков і отшелушивающих препаратів проти акне в зв'язку з підвищеним ризиком місцевого подразнення. Рекомендується з початку лікування Акнетіном регулярно використовувати зволожуючі креми, а також бальзами для губ для запобігання появи сухості шкіри і губ.
Акнетіном повинен призначати лікар, який має досвід застосування системних ретиноїдів. Пацієнта попереджають про те, що передавати препарат будь-кому забороняється.
Рекомендується контролювати клінічні показники функції печінки як до початку лікування, через 1 місяць після його початку, а потім кожні 3 міс. Необхідно контролювати рівень ліпідів в плазмі крові натще до лікування, через 1 місяць після початку і в кінці 3-4-місячного курсу.
Небажано проводити воскову епіляцію під час лікування Акнетіном, а також протягом 6 місяців після лікування в зв'язку з ризиком відшарування епідермісу.
Хворі групи високого ризику (цукровий діабет, ожиріння або порушення обміну речовин, алкоголізм) при лікуванні Акнетіном потребують частого контролі лабораторних показників. При цукровому діабеті або підозрі на нього рекомендується частіше визначати рівень глюкози в крові. Є повідомлення про підвищення рівня глюкози в крові натще і про випадки захворювання на цукровий діабет в ході лікування Акнетіном, хоча причинний зв'язок з прийомом препарату достовірно не встановлено.
Небажано проводити агресивну дермабразію при лікуванні Акнетіном і протягом 5-6 міс після лікування, оскільки існує великий ризик появи гіпертрофічних шрамів в атипових зонах.
Пацієнти не повинні здавати донорську кров під час лікування Акнетіном, а також протягом місяця після закінчення курсу лікування.
Керування транспортними засобами або робота з іншими механізмами. У зв'язку з можливістю погіршення нічного зору при терапії Акнетіном, а також після його скасування пацієнти, які керують транспортними засобами або працюють в темний період доби, повинні бути попереджені про ймовірність виникнення такого побічного ефекту. Необхідно утриматися від керування транспортними засобами або роботи з іншими механізмами, враховуючи можливість появи побічних реакцій з боку центральної нервової системи та органів зору.
Період вагітності або годування груддю. Акнетіном надає тератогенну дію. Протипоказаний в період вагітності і жінкам репродуктивного віку, існує високий ризик народження дитини з важкими вадами розвитку.
Лікування Акнетіном починають на 3-й день нормального менструального циклу.
Жінкам рекомендується постійно застосовувати ефективні методи контрацепції протягом 1 місяця до початку лікування Акнетіном, під час лікування і протягом 1 місяця після його завершення. Протизаплідні засоби необхідно рекомендувати навіть жінкам, зазвичай не застосовують контрацепцію через безпліддя. У період годування груддю необхідно припинити грудне вигодовування.
Діти. Препарат не рекомендується призначати дітям віком до 12 років, оскільки безпека і ефективність застосування в цій віковій групі не досліджені.
протипоказано одночасне призначення Акнетіном і вітаміну А в зв'язку з небезпекою гіпервітамінозу вітаміну А.
Оскільки тетрациклін можуть викликати доброякісну внутричерепную гіпертензію, їх одночасне застосування з Акнетіном протипоказано.
можуть з'явитися ознаки гіпервітамінозу А.
Симптоми: інтенсивний головний біль, нудота або блювота, сонливість, дратівливість, свербіж. Всі симптоми оборотні.
У перші кілька годин після передозування може знадобитися промивання шлунка. Лікування симптоматичне.
в захищеному від світла місці при температурі не вище 25 ° C.