Ангіогенез пухлини. Принципи освіти кровоносних судин в пухлинах
Більшість, якщо не всі солідні пухлини. починаються у вигляді аваскулярного агрегату злоякісних клітин. «Мікроскопічні пухлини» обмінюються з навколишніми тканинами поживними речовинами і продуктами метаболізму за механізмом простої дифузії. Тому зростання аваскулярного тривимірного агрегату пухлинних клітин є самоограничивающимся аж до досягнення нею 1-2 мм в діаметрі. Швидке зростання пухлини, інвазія, місцеве поширення і віддалене метастазування в інші органи або тканини, які супроводжують аваскулярний період зростання, можливі тільки за умови, що конвекційний транспорт (постачання живильними речовинами і видалення шлаків) починається з нутритивная кровотоку, т. Е. По мікросудинами пухлини .
Це гарантує протікання адекватних обмінних процесів між мікроциркуляторних ложем і пухлинними клітинами. Таке уявлення призвело до догматичного припущенням, що як пухлинний ріст, так і поширення пухлини в інші тканини і органи залежать від інтенсивного ангіогенезу. Це, в свою чергу, має на увазі, що васкуляризация є передумовою до зростання пухлини. У той же час судинна мережа пухлини може бути для неї і ахіллесовою п'ятою, що буде обговорюватися далі.
Постійне і безладне освіту судинної мережі в швидко зростаючих пухлинах, здійснюється п'ятьма різними механізмами:
• ангіогенез допомогою зростання судин з ендотеліальних клітин предсуществовавшіх венул;
• судинне кооптірованіе;
• сосудогенез (васкулогенез);
• інвагінація;
• судинна мімікрія.
преваскулярная) фаза зростання, характерна для «дрімаючих» пухлин, і васкулярная фаза, в якій відбувається «вибуховий» зростання, в багатьох солідних пухлинах розділені «ангіогенним перемикачем». Цей перемикач «вимкнений», коли ефект проангіогенних молекул збалансований таким антиангіогенних молекулярних «гравців», і «включений», коли рівновагу в мережі схиляється в бік ангіогенезу. Про- і антиангіогенні молекули можуть бути вивільнені з пухлинних, ендотеліальних, стромальних клітин і клітин запалення або можуть бути мобілізовані з позаклітинного матриксу.
«Ангіогенного перемикач», функціонування якого є центральним і раннім подією пухлинної прогресії, в значній мірі залежить від одного або більше позитивних регуляторів, таких, як чинники зростання, фактори, що регулюють проникність, стимулятори міграції, протеолітичні ферменти (збалансовані з їх інгібіторами), молекули позаклітинного матриксу та молекули адгезії. До факторів, специфічним для зростання судин, відносяться фактори росту ендотелію судин (VEGFs) і їх рецептори, сімейство ангіопоетіна (Ang) і Tie-рецепторів, і ефрінов.
До неспецифічним факторам відносяться тромбоцитарний фактор росту (PDGF), фактори росту фібробластів (FGFs), трансформуючий фактор росту р (TGF-p), фактор некрозу пухлини а (TNF-а), епідермальний фактор росту (EGF) і деякі інші.
Центральним стимулятором росту нових кровоносних судин є VEGF (спочатку ідентифікований як судинний фактор проникності, VPF). Експресія VEGF регулюється гіпоксією, гіпоглікемією, ацидозом, активацією онкогенів або делеції генів, супресорів пухлинного росту, які контролюють продукцію регуляторів ангіогенезу, а також цитокінами і гормонами.
Процес ангіогенезу надзвичайно складний і вимагає гармонійної взаємодії з біологічної надмірністю. Головними ступенями «ангиогенного каскаду» (крім «ангиогенного перемикача» і активації проангіогенних молекул, зв'язування останніх зі специфічними рецепторами ендотеліальних клітин і взаємодії л іганд-рецептор) є: дилатація (розширення) існуючих судин, активація ендотеліальних клітин, гіперпроніцаемость посткапілярних венул і дестабілізація сусідів , локальна деградація базальної мембрани, ремоделирование матриксу (деградація позаклітинного матриксу у відповідь на активацію матриксних металопротеїназ, про разование нового тимчасового позасудинного матриксу за рахунок «витеклих» білків плазми), міграція ендотеліальних клітин, міжклітинні контакти, освіта відростків, подовження їх за рахунок проліферації ендотеліальних клітин, утворення трубок, злиття з утворенням судинних петель, рекрутування перицитів і гладком'язових клітин (необов'язково) і дозрівання судин (неправильне).
Перераховані етапи ангіогенезу частково конкурують між собою як в окремих ланках, так і в послідовності подій. Вони можуть здійснюватися в різних ділянках первинних пухлин і метастатичних вузлів, причому одночасно.