Л.Г. Кирилова, А.А. Шевченко, Л.Ю. Силаєва, ДУ "Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України", м Київ
Викладаються сучасні погляди на проблему мітохондріального захворювання - атрофії зорових нервів Лебера, оцінка різних методів діагностики і лікування, а також необхідність проведення молекулярно-генетичного дослідження для виявлення патогенних мутацій мітохондріальної ДНК. Своєчасна діагностика дозволяє уникнути непотрібних обстежень для реалізації клінічної ефективності проведеного лікування і прогнозу перебігу захворювання.
атрофія зорових нервів Лебера, митохондриальное захворювання, молекулярно-генетичне дослідження.
В останні роки настільки змінилася класична клініка багатьох захворювань в нейропедіатрії, що досвідчений клініцист часто подумки ставить собі питання: "Що ж все-таки являє клініка і перебіг патологічного процесу, з яким я стикаюся?". Часом дуже важко на консиліумі лікарів прийти до єдиної думки з приводу того чи іншого захворювання, і ця складність у багатьох випадках може бути пояснена тим, що ми, знаючи про існування ряду мітохондральной захворювань, не маємо можливості ні підтвердити, ні виключити передбачувану патологію без проведення поглиблених генетичних досліджень.
На практиці доводиться стикатися з тим, коли до педіатра, а потім до невролога звертаються батьки з дітьми, які прогресивно втрачають гостроту зору з офтальмологічними змінами на очному дні. У таких випадках доводиться насамперед виключати різного роду запальні процеси, пухлини мозку і спадково-дегенеративні захворювання. Рідко ми думаємо про мітохондральной атрофії зорових нервів Лебера. Приводом для написання цієї статті послужили два випадки захворювання дітей, які перебували у відділенні дитячої психоневрології ІПАГ АМН України протягом останнього року (у одного з них діагноз вродженої атрофії Лебера виставлений в м Москві і підтверджений генетично).
Атрофія зорових нервів Лебера відома як сімейна форма сліпоти з кінця XIX століття, коли в 1871 році німецький офтальмолог Теодор Лебер дав перший опис цієї патології. Дане захворювання проявляється швидким двостороннім зниженням зору з центральними скотомами, розладом колірного зору і успадковується по рецесивним, зчепленням з підлогою типу. З огляду на, що основним субстратом ураження є зоровий нерв, а в багатьох випадках є й інші неврологічні порушення і ураження, хвороба Лебера може бути віднесена до неврологічних захворювань [3, 29]. Слід зазначити і той факт, що зорова атрофія Лебера є хворобою, при якій були виявлені спадкові точкові мутації мітохондріальної ДНК. У 1988 році D.C. Wallace et al. було встановлено, що атрофія зорових нервів Лебера пов'язана з заміною 11778-го нуклеотиду мітохондріального гена, що кодує 4-ю субодиницю комплексу I дихального ланцюга. В подальшому були виявлені і інші мутації, що ведуть до цієї хвороби. У більшості випадків вони зачіпають мітохондріальні гени, що кодують білки, які беруть участь в перенесенні електронів в дихальної ланцюга з порушенням фосфорилюються функції мітохондрій. У 95% випадків в мітохондріальної ДНК виявляються три мутації в 11778, 3460 і 14484-м положеннях [4, 15, 17]. Мутація 11778А (заміна підстав гуанін / Аден в положенні 11778 мітохондріальної ДНК, що призводить до заміни аргініну на гістидин в 340-м кодоні гена субодиниці 4 NADH-дегідрогенази), зустрічається в 69% випадків майже у всіх популяційних групах. Мутація 14484С (заміна підстав тіамін / цитозин в положенні 14484С мітохондріальної ДНК, що призводить до заміни метіоніну на валін в гені субодиниці 6 NADH-дегідрогенази), зустрічається в 14% випадків, концентруючись у вихідців з Нідерландів і Англії, а мутація 3460А (заміна підстав гуанін / аденін в положенні 3460 мітохондріальної ДНК, що призводить до заміни аланіну на треонін в 52-м кодоні гена субодиниці 1 NADH-дегідрогенази) - приблизно в 13% випадків. Мутація 15275 була знайдена в меншості сімей. Мітохондріальні мутації, що ведуть до хвороби Лебера, передаються від матері всім дітям, проте захворювання розвивається переважно у синів. Встановлено, що співвідношення уражених чоловіків і жінок відповідно становить 5. 1, а середній вік маніфестації - від 23 до 26 років (саме ранній початок в 4 роки і найпізніше - в 86 років), вроджені форми відзначаються переважно у дітей. Також було встановлено, що найбільш часто дана патологія зустрічається у жителів Північної Європи або японців, причому є міжпопуляційних відмінності в співвідношенні первинних мутацій. Наприклад, в Азії частка мутації 11778А вище, ніж в країнах Заходу [13, 29, 35]. Згідно з епідеміологічними даними, частота хвороби Лебера в північно-східній Англії становить 3,3 на 105 населення, частота носійства - 8,9 на 105, а в Фінляндії її поширеність - близько 1. 50000 [6, 14]. В Австралії серед всіх зареєстрованих сліпих хворі з атрофією зорових нервів Лебера становлять 0,4-2% [19]. У числі зовнішніх чинників, які підвищують пенетрантность мутантного гена і провокують маніфестацію хвороби Лебера, називають вживання алкоголю і куріння. При цьому вплив куріння пов'язують з дією ціанідів, окису вуглецю та інших токсинів тютюнового диму на процеси окисного фосфорилювання. Також є окремі повідомлення про провокують зовнішніх факторах у вигляді черепно-мозкових травм, психоемоційного напруження, андрогенних препаратів, протитуберкульозного препарату етамбутолу і противірусних препаратів, що застосовуються при СНІДі [10, 12, 22, 30]. Описувані клінічні випадки хвороби Лебера представлені як великими родоводами з великим числом хворих осіб, так і спорадичними випадками атрофії зорових нервів при відсутності вказівки на характерний сімейний анамнез. Викликає інтерес проведене канадськими генетиками з університетів Квебека і Монреаля дослідження, яке дозволило визначити походження хвороби Лебера в Квебеку. Їм вдалося виявити дівчину, яка передала своїм нащадкам - жителям Квебека цю рідкісну генетичну хворобу. Нею виявилася одна з 700 дівчат-сиріт, яких французький король Людовик XIV ст 1663-1673 роках відправив в Прекрасну провінцію (як тоді називали Квебек) для поліпшення і докорінної зміни ситуації, що там демографічної ситуації. Використовуючи велику базу даних про всі квебекців, що народилися після 1800 року, була встановлена генеалогія 11 городян - носіїв мутації, що ведуть до появи хвороби Лебера. Також встановлено, що у франкомовних канадців частіше зустрічається мутація 14484С, яка є дуже рідкісною в Великобританії і зовсім не зареєстрована в Фінляндії [14, 20, 29]. Наведені факти відображають високу інформативність генетичних досліджень для діагностики подібних станів.
При електрокардіографічної дослідженні (ЕКГ) в 9% випадків були виявлені порушення проведення по типу синдрому Вольфа - Паркінсона - Уайта (WPW), що обумовлено наявністю додаткових аномальних шляхів проведення електричного імпульсу від передсердь до шлуночків - так званих пучків Кента [21, 26]. Ці пучки можуть розташовуватися в будь-якому місці навколо правого або лівого атріовентрикулярного кільця. При цьому збудження проводиться від передсердь до шлуночків як за звичайним шляху - атріовентрикулярному вузлу (АВ-вузлу) і пучку Гіса, так і по додатковому аномальному пучку Кента. При цьому пучок Кента проводить електричні імпульси набагато швидше, ніж атріовентрикулярний вузол, тому збудження шлуночків при синдромі WPW починається майже відразу після деполяризації передсердь. Це призводить до різкого вкорочення інтервалу P-Q менше 0,12 с, що є одним з найважливіших ознак передчасного збудження шлуночків. Хвиля збудження, проведена з передсердь до шлуночків по додатковому пучку Кента, повільно поширюється незвичайним шляхом по базальної частини шлуночка, що сприяє появі на ЕКГ додаткової хвилі збудження шлуночків - Д-хвилі, при зіткненні якої з основною хвилею деполяризації (розповсюджується по АВ-вузлу та пучку Гіса) виникає деформований і розширення комплексу QRS, що також є важливою ознакою синдрому WPW. Також відзначені такі порушення серцевої провідності, як синдром Клерка - Леві - Кристеско (CLC) c наявністю додаткового аномального шляху проведення електричного імпульсу між передсердями і пучком Гіса - пучок Джеймса. Цей пучок як би шунтирует атріовентрикулярний вузол, приводячи до прискореного порушення шлуночків. На відміну від синдрому WPW хвиля збудження при синдромі CLC поширюється по шлуночках звичайним шляхом (пучок Гіса, його гілки і волокна Пуркіньє). Тому сам комплекс QRS не деформований і не розширені, а для самого синдрому CLC має місце скорочення інтервалу P-Q менш 0,12 с і зазвичай вузькі, нормальної форми комплекси QRS без Д-хвилі. З огляду на дані особливості порушень провідності, у хворих можуть відзначатися напади пароксизмальної суправентрикулярної тахікардії або миготливої аритмії [3, 25, 27].
Слід зазначити універсальність мітохондріальної системи синтезу АТФ і високу чутливість тканин до внутрішньоклітинного дефіциту енергії, що визначає ураження різних органів і систем при патогенних мутаціях мітохондріальної ДНК, зокрема при хворобі Лебера. Було відзначено, що біохімічний метод оцінки респірації мітохондрій в культурі лімфобластів і трансмітохондріальних цитоплазматических гібридів дозволяє виявити дефект системи окисного фосфорилювання на функціональному рівні [2]. Також встановлено, що різні органи і тканини характеризуються різним ступенем залежності від активності системи окисного фосфорилювання мітохондрій. У порядку убування найбільшою залежністю мають центральна нервова система (включаючи і орган зору), міокард, скелетні м'язи, нирки, ендокринні органи і печінку, що обумовлює більш часте їх ураження при патогенних мутаціях мітохондріальної ДНК [1, 31].
З метою діагностики та диференціальної діагностики слід зазначити, що атрофія зорових нервів є одним з ознак ряду спадкових патологічних станів, які обумовлені відхиленнями нормального функціонування дихального ланцюга мітохондрій. У зв'язку з цим можна навести такі нозологічні форми, як NARP - неврологічні розлади в поєднанні з пігментного ретинопатію, MERRF - миоклоническая епілепсія з синдромом "червоних рваних волокон" і CPEO - хронічна прогресуюча зовнішня офтальмоплегия. При цих захворюваннях, також як і при хворобі Лебера, може бути присутнім атрофія зорових нервів [1, 23, 31]. Тому для підтвердження діагнозу необхідне проведення молекулярно-генетичного дослідження з виявленням патогенних мутацій мітохондріальної ДНК, що є єдиним загальноприйнятим ознакою захворювання і дозволяє достовірно встановити наявність хвороби Лебера навіть за відсутності характерного сімейного анамнезу.
Необхідно відзначити, що відновлення зору вариабельно і залежить від виявленої мутації. Найкращий прогноз характерний для 14484-й мутації (50% хворих) [18], поліпшення зору відзначається менш ніж у 5% хворих з 11778-й мутацією [22, 26], частота одужання у хворих з 15275-й мутацією становить 25% [ 15], а хворі молодше 15 років мають кращий прогноз незалежно від типу мутації.
Таким чином, хвороба Лебера є серйозною проблемою сучасної медицини. Це обумовлено тим важливим фактом, що підходи до лікування мітохондріальної патології в даний час за кордоном знаходяться в стадії розробки, наявністю як моносімптомного характеру перебігу цього захворювання, так і в деяких випадках Многосістемность поразки і многосімптомностью клінічної картини, що може викликати труднощі в діагностиці та диференціальної діагностиці. Тому слід ще раз підкреслити значення молекулярно-генетичних методів дослідження, які допомагають в постановці діагнозу. Також неоднозначною і важкою є оцінка хірургічного лікування хвороби Лебера, що пов'язано з високим ризиком ускладнень. Слід зазначити, що робилися неодноразові спроби впливу на збільшення продукції енергії в мітохондріях з використанням природних препаратів у вигляді коферменту Q10, вітамінів K1, K3, С, В2 і сукцината, однак їх використання в лікуванні хвороби Лебера не було успішним. Існують окремі повідомлення про ефективність застосування Ідебенон (похідне Q10) при його тривалому використанні у пацієнтів з хворобою Лебера [8]. Це визначає необхідність і доцільність пошуку нових засобів і підходів для лікування даної патології з реалізацією клінічної ефективності при їх використанні. Своєчасна діагностика дозволяє уникнути непотрібних обстежень для реалізації клінічної ефективності проведеного лікування і прогнозу перебігу захворювання.