Safety of application of proton pump inhibitors
The inhibitors of proton pump (IPP) are safe and effective in the treatment of the acid-dependent diseases. In the elderly patients with gastro esophageal reflux disease (GERB), receiving several preparations against the background of the method IPP taking into account drug interaction, preference should be given to pantoprazol.
Так звані кислотозалежних захворювань включають в себе цілий комплекс патологічних процесів, що протікають на тлі, під впливом або при порушенні кислотоутворення в шлунку. На жаль, поширеність даних захворювань останнім часом тільки збільшується.
Кислотозависимих захворювання можуть проявлятися в самому різному віці. Такі тяжкі стани, як гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ), рефлюкс-езофагіт з ерозіями слизової оболонки стравоходу, зустрічаються не лише у дорослих і літніх хворих, але навіть і у дітей першого року життя. Хибна думка про те, що у дітей молодшого віку соляної кислоти в шлунку виробляється вкрай мало, спростував ще в середині 1980-х рр. А. В. Мазурін, показавши, що навіть у новонародженої дитини виробляється достатня кількість концентрованої кислоти. Безумовно, обсяг і концентрацію кислоти в різних віках необхідно оцінювати щодо обсягу шлунка і якості їжі, що з'їдається людиною, в різні періоди життя (табл.) [1].
Надмірна кількість соляної кислоти і агресивних шлункових ферментів є потужним фактором, що ушкоджує слизової оболонки стравоходу, шлунка і дванадцятипалої кишки, що підтверджує постулат, висунутий К. Шварцем ще в 1910 р «Ні кислоти - немає виразки». До інших чинників агресії можна віднести різні лікарські препарати, Helicobacter pylori. порушення моторики шлунково-кишкового тракту.
В даний час під кислотозалежних захворювань на увазі хронічні багатофакторні патологічні процеси, що вимагають тривалої терапії і підвищують ймовірність призначення супутнього лікування [2]. Для нейтралізації надмірно утворюється кислоти і лікування власне самих кислотозалежних захворювань використовують кошти, що перешкоджають утворенню кислоти в шлунку або сприяють нейтралізації вже утворилася кислоти в просвіті шлунка.
В даний час існує три основних групи препаратів, які використовуються для лікування кислотозалежних станів.
До першої з них відносяться антациди. Однак застосування антацидних препаратів не може радикально вирішити проблему. Антацидні препарати досить швидко нейтралізують кислоту, що знаходиться в просвіті шлунка. Однак препарати цієї групи мають кілька недоліків. В першу чергу - незначна тривалість дії. Навіть самі довготривалі препарати «працюють» не більше 1,5 годин. З цієї причини для досягнення необхідного ефекту лікування антацидами вимагає частого призначення великих доз препаратів. Тривале використання антацидів може призвести до розвитку побічних і небажаних ефектів. Побічні ефекти застосування антацидів можуть проявлятися банальним порушенням стільця з поява запорів або, навпаки, діареї, в залежності від того, які за складом антацидні препарати приймав хворий - алюміній або магнийсодержащие. Крім того, тривале використання антацидів може призвести до порушення мінерального балансу в організмі з розвитком алкалозу. Терапія антацидами не контролює вироблення соляної кислоти і не може використовуватися як основний метод лікування кислотозалежних станів.
До іншої групи засобів, що використовуються для лікування кислотозалежних захворювань, відносяться блокатори Н2-рецепторів гістаміну. Пригнічення Н2-рецепторів гістаміну на поверхні парієтальної клітини знижує секрецію кислоти. Однак і у цієї групи лікарських засобів є свої недоліки. Терапевтична ефективність забезпечується високим рівнем препарату в крові, що іноді вимагає його багаторазового прийому [3]. При використанні блокаторів Н2-гістамінових рецепторів парієтальних клітин слизової оболонки шлунка придушення шлункової секреції досягається впливом на один тип рецепторів, при цьому гіперсекреція соляної кислоти може бути обумовлена стимуляцією інших рецепторів, також наявних на поверхні клітини, - гастрінових або ацетилхолінових [4]. Нарешті, при використанні цих препаратів може розвинутися толерантність до них і з'явитися синдром «рикошету». Толерантність може розвинутися вже через два дні після початку лікування [5], тому в даний час блокатори Н2-гістамінових рецепторів практично не використовують для лікування.
Третя група препаратів є інгібітори протонної помпи (ІПП). ІПП найбільш ефективні для лікування кислотозалежних захворювань. Вони значно перевершують блокатори Н2-рецепторів гістаміну, прокинетики, цітопротектори і плацебо по своїй клінічній ефективності і можливості контролювати процеси кіслотоподавленія. Всі сучасні ІПП (омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, езомепразол) є заміщеними бензимідазолу, які відрізняються радикалами в пиридиновом і бензімідазольном кільцях. Це слабкі підстави, що накопичуються в секреторних канальцях парієтальних клітин, де при низьких значеннях рН вони трансформуються в хімічно активну форму (тетрациклічними сульфенамід) і необоротно зв'язуються з Н + / К + -АТФази (протонної помпою), блокуючи активне перенесення іонів водню з межклеточого простору в вивідні канальці залози. Її відновлення відбувається після вбудовування в мембрану секреторних канальців нових протонних помп, вільних від зв'язку з активним метаболітом ІПП, тому тривалість антисекреторного визначається швидкістю оновлення протонних помп, тобто швидкістю поновлення епітеліальних клітин шлунка.
ІПП, діючи на парієтальних клітинах, контролює денну, стимульовану їжею і нічну секреції, пригнічення продукції соляної кислоти незалежно від стимулу, що впливає на рецептори парієтальних клітин, не викликає розвитку синдрому «рикошету» і толерантності, швидко пригнічує секрецію кислоти. Саме тому ІПП дозволяють здійснювати 24-годинний контроль за шлунковою секрецією і є основним засобом для лікування кислотозалежних захворювань.
Висока фармакологічна безпеку ІПП забезпечується вибірковістю їх накопичення в організмі і специфічністю взаємодії з Н + / К + залежної АТФази - протонним насосом парієтальної клітини залоз шлунка. Чим вище вибірковість дії лікарського засобу, тим краще воно переноситься пацієнтом і тим менше число небажаних реакцій викликає. Після прийому ІПП та їх всмоктування в тонкій кишці їх активна частина - похідне бензимідазолу - шляхом дифузії вибірково накопичується в кислому середовищі секреторних канальців парієтальної клітини. Там відбувається протонирование атома азоту пиридинового кільця молекули ІПП і перехід в активну форму - сульфенамід, завдяки чому стає можливим зв'язування з тіоловими групами цистеїну в складі протонної помпи і блокування цього ферменту. Заряджені (протоновані) форми заміщених бензімідазолу концентруються там, де рН нижче рК, і відбувається їх протонирование. У живій клітині є компартменти з кислим середовищем - лізосоми, нейросекреторні гранули та ендосоми, де рівень рН становить 4,5-5,0. При повній стимуляції парієтальної клітини рН секреторного канальця досягає 0,8. Таким чином, для виборчого накопичення саме в секреторному канальці рК ІПП повинен бути нижче 4,5. Концентрація цих препаратів в секреторних канальцях парієтальної клітини в 1000 разів перевершує їх концентрацію в крові [6].
При підвищенні рівня внутрішньошлункового рН на тлі прийому (особливо тривалого і в великих дозах) ІПП розвивається гіпергастринемія, обумовлена реакцією G-клітин. Кислотна продукція регулюється за механізмом негативного зворотного зв'язку: при зсуві рН в лужну сторону відбувається активізація гастрінпродуцірующіх клітин і секреція гастрину, який впливає і на парієтальні клітини безпосередньо, і на ентерохромаффіноподобних (ECL) клітини. Гастрін і гістамін, що продукується ECL-клітинами, служать активують стимулами для парієтальних клітин - відновлюється кислотна продукція. При призначенні ІПП інтрагастральний рН знаходиться під лікарським контролем, а відповідна гіпергастринемія є очікуваним ефектом [7].
Чи небезпечна тривала гіпергастринемія на тлі застосування ІПП, особливо в плані розвитку онкологічних процесів? На це питання дали відповідь результати експериментів, що проводяться на щурах при довготривалому введенні ІПП. Так, було показано істотне збільшення рівня гастрину і можливість виникнення карциноїдних пухлин, що виходять з ECL-клітин, причому гіперплазія ECL-клітин залежить від дози ІПП і від статі тварини [8, 9]. Надалі були виділені істотні відмінності між ймовірністю розвитку пухлин з ECL-клітин в експерименті на щурах і при застосуванні ІПП у людини: різна схильність пошкодження слизової оболонки шлунка гипергастринемии (в експерименті гіпергастринемія розвивається лише при довічному прийомі ІПП) і видова генетична схильність ECL-клітин щурів до гіперплазії [10].
В цілому, враховуючи багаторічний досвід використання ІПП в клінічній практиці, на підставі багатьох метааналізу не було зафіксовано жодного випадку виникнення не тільки карциноида, але навіть предстадий карциноида. Терапія лансопразолом тривалістю до 4 років, омепразолом - до 7 років не була пов'язана з будь-яким неопластическим або диспластичних процесом в ендокринних або неендокрінних клітинах шлунка.
Метаболізм практично всіх існуючих інгібіторів протонної помпи відбувається переважно в печінці цитохромом Р450. В результаті конкурентної взаємодії ІПП та інших лікарських речовин, метаболізм яких проходить також за участю цього цитохрому, прийом ІПП може впливати на печінковий метаболізм деяких лікарських засобів, змінюючи їх активність. ІПП можуть потенційно змінювати розчинність інших речовин або порушувати їх вивільнення з лікарських форм з рН-залежною розчинністю. Чим більше препаратів приймає хворий, тим вище ймовірність взаємодій між ними [11]. У клінічній практиці лікарський взаємодія за участю заміщених бензімідазолу рідко має істотне значення, проте рекомендується ретельно спостерігати за пацієнтами, одночасно приймають омепразол і фенітоїн або варфарин. Можливо, що лансопразол впливає на метаболізм теофіліну через CYP1A2 [12].
Таким чином, ІПП є перевіреним, безпечним і досить потужним інструментом, що стоять на шляху кислотозалежних захворювань. Літнім хворим з ГЕРХ, які потребують одночасному прийомі декількох лікарських препаратів на тлі прийому ІПП з урахуванням профілю лікарського взаємодії, перевагу слід віддавати пантопразолу, наприклад, препарату Контролок.
П. Л. Щербаков, доктор медичних наук, професор