У 1467-1472 Леонардо навчався у Андреа дель Верроккио - одного з провідних художників того періоду - скульптора, бронзолітейщіков, ювеліра, організатора свят, одного з представників Тосканській школи живопису. Талант Леонардо-художника був визнаний вчителем і публікою, коли юному художнику ледь виповнилося двадцять років: Верроккьо отримав замовлення написати картину "Хрещення Христа" (Галерея Уффіци, Флоренція), другорядні фігури повинні були писати учні художника. Для живопису в той час використовувалися темперні фарби - яєчний жовток, вода, виноградний оцет і кольоровий пігмент - і в більшості випадків картини виходили тьмяними. Леонардо ризикнув писати фігуру свого ангела і пейзаж недавно відкритими олійними фарбами. За легендою, побачивши роботу учня, Верроккио сказав, що «його перевершили і відтепер всі особи буде писати тільки Леонардо».
У 1482, отримавши запрошення до двору правителя Мілана Лодовіко Сфорца, Леонардо да Вінчі несподівано виїхав із Флоренції. Лодовіко Сфорца вважався самим ненависним тираном в Італії, але Леонардо вирішив, що Сфорца буде для нього кращим покровителем, ніж Медічі, які правили у Флоренції і злюбили Леонардо. Спочатку герцог узяв його в якості організатора придворних свят, для яких Леонардо придумував не тільки маски і костюми, а й механічні "чудеса". Чудові свята працювали на примноження слави герцога Лодовіко. За платню меншу, ніж у придворного карлика, в замку герцога Леонардо виконував обов'язки військового інженера, гідротехніка, придворного художника, пізніше - архітектора та інженера. Одночасно Леонардо "працював на себе", займаючись декількома напрямками науки і техніки одночасно, але за більшу частину роботи йому не платили, так як Сфорца не звертав ніякої уваги на його винаходу.
У 1484-1485 роках близько 50 тисяч жителів Мілана померло від чуми. Леонардо да Вінчі, який вважав причиною цього перенаселеність міста і бруд, що панувала на вузьких вуличках, запропонував герцогу побудувати нове місто. За планом Леонардо місто повинен був складатися з 10 районів по 30 тисяч жителів, в кожному районі мала бути своя каналізація, ширина самих вузьких вулиць мала дорівнювати середній висоті коні (через кілька століть Державна рада Лондона визнав запропоновані Леонардо пропорції ідеальними і віддав наказ слідувати їм при розбивці нових вулиць). Проект устрою міста, як і багато інших технічних ідеї Леонардо, герцог відкинув.
Леонардо да Вінчі було доручено заснувати в Мілані академію мистецтв. Для викладання він склав трактати про живопис, світлі, тінях, русі, теорії та практиці, перспективі, рухах людського тіла, пропорції людського тіла. У Мілані виникає Ломбардна школа, що складалася з учнів Леонардо. У 1495 році на прохання Лодовіко Сфорца Леонардо почав малювати свою "Таємну вечерю" на стіні трапезної домініканського монастиря Санта Марія делле Граціє в Мілані.
Після падіння Лодовика Сфорца Леонардо да Вінчі залишив Мілан. У різні роки він жив у Венеції (одна тисяча чотиреста дев'яносто дев'ять, 1500), у Флоренції (1500-1502, 1503-1506, 1507), Мантуї (1500), Мілані (1506, 1507-1513), Римі (1513-1516). У 1516 (1517) прийняв запрошення Франциска I і поїхав до Парижа. Леонардо да Вінчі не любив довго спати, був вегетаріанцем. За деякими свідченнями Леонардо да Вінчі був справжнім атлетом, володів величезною фізичною силою, мав недурними знаннями в лицарських мистецтвах, верховій їзді, танцях, фехтуванні. В математиці його приваблювало лише те, що можна побачити, тому для нього вона перш за все складалася з геометрії і законів пропорції. Леонардо да Вінчі намагався визначити коефіцієнти тертя ковзання, вивчав опір матеріалів, займався гідравлікою, моделюванням.
До тих областях, які були цікаві Леонардо да Вінчі ставилися акустика, анатомія, астрономія, аеронавтика, ботаніка, геологія, гідравліка, картографія, математика, механіка, оптика, конструювання зброї, цивільне та військове будівництво, планування міст. Помер Леонардо да Вінчі 2 травня 1519 в замку Клу недалеко від Амбуаза (Турень, Франція).