ГЛАВА 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ.
1.1. Сучасні режими конвенційної хіміотерапії при поширеному раку молочної залози.
1.2. Гематологічна токсичність сучасних режимів хіміотерапії поширеного раку молочної залози.
1.3. Гемопоетичні ростові фактори в лікуванні цитостатичних мієлосупресією.
ГЛАВА 2. МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ.
2.1. Матеріал дослідження.
2.2. Методи дослідження.
РОЗДІЛ 3. РЕЗУЛЬТАТИ ВЛАСНИХ СПОСТЕРЕЖЕНЬ.
3.1. Система крові у хворих на рак молочної залози до і в процесі циклової поліхіміотерапії за схемою доксорубіцин / доцетаксел.
3.1.1. Картина периферичної крові.
3.1.1.2. Загальна кількість лейкоцитів. лейкоцитарна формула.
3.1.2. Морфофункціональний стан кістково-мозкового кровотворення
3.1.2.1. Морфологічний склад кісткового мозку.
3.1.2.2. Костномозговой резерв нейтрофілів.
3.1.3. Стан пулу кровотворних клітин-попередників у хворих на рак молочної залози в динаміці проведення циклової хіміотерапії.
3.2. Система крові у хворих на рак молочної залози до і в процесі циклової поліхіміотерапії за схемою доксорубіцин / доцетаксел в комбінації з філграстимом.
3.2.1. Картина периферичної крові.
3.2.1.2. Загальна кількість лейкоцитів, лейкоцитарна формула.
3.2.2. Морфофункціональний стан кістково-мозкового кровотворення.
3.2.2.1. Морфологічний склад кісткового мозку.
3.2.2.2. Костномозговой резерв нейтрофілів.
3.2.3. Колонієутворюючих здатність кровотворної тканини і функціональна активність пулу прекурсорів гемопоезу.
У зв'язку з цим представляє безперечний інтерес вивчення ефективності філграстиму, як стимулятора кровотворення, пригніченого призначенням доксорубіцину і доцетакселу у хворих на рак молочної залози.
Мета дослідження. Вивчити порушення, що виникають в системі крові у хворих на рак молочної залози III-IV стадії при проведенні протипухлинної хіміотерапії за схемою доксорубіцин / доцетаксел, визначити можливість їх корекції філграстимом і розкрити механізми гемостімулірующая дії досліджуваного препарату.
1. Вивчити картину периферичної крові і кісткового мозку у хворих на рак молочної залози в процесі лікування за схемою доксорубіцин / доцетаксел.
2. Дослідити зміни резервного апарату системи крові, що виникають під дією препаратів схеми доксорубіцин / доцетаксел.
3. Оцінити ефективність корекції філграстимом порушень, що виникають в системі крові у онкологічних хворих в процесі цитостатичної терапії.
4. Розкрити механізми стимулюючого впливу філграстиму щодо кровотворення, пригніченого препаратами схеми доксорубіцин / доцетаксел, у хворих на рак молочної залози.
Наукова новизна і практична значущість. В ході роботи у хворих на рак молочної залози вперше вивчені гематологічні ефекти схеми цито статичного лікування доксорубіцин / доцетаксел, включаючи показники периферичної крові і кісткового мозку. в комплексі з параметрами, які оцінюють стан резервного апарату системи крові. При цьому виявлено, що лікування хворих на рак молочної залози з використанням цитостатичних препаратів, що входять до протоколу доксорубіцин / доцетаксел, викликає істотне пригнічення показників периферичної крові, зокрема її лейкоцитарного ланки, що супроводжується, однак, помітним зростанням числа нейтрофілів і грануломоноцітарного прекурсорів в кістковому мозку.
Активне функціонування пулів кістковомозкових нейтрофілів і ерітронормобластов багато в чому обумовлено здатністю коммітірованних клітин-попередників до адекватної відповіді на пошкодження гемопоетичних тканини, розвивається під дією схеми доксорубіцин / доцетаксел.
Переконливо продемонстрована ефективність корекції за допомогою філграстиму порушень, що виникають з боку системи крові у онкологічних хворих, які отримують цитостатичну лікування за схемою доксорубіцин / доцетаксел. Показано, що філграстім стимулює переважно процеси регенерації кістково грануломоноцітопоеза. Встановлено, що в основі активирующего впливу на гемопоез препарату гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора лежить підвищення колонієутворюючих активності гемопоетичних клітин -предшественніков з подальшим накопиченням в кістковому мозку зрілих і незрілих нейтрофілів. а в периферичної крові - нейтрофілів. лімфоцитів і моноцитів. Показано також, що при включенні в схему протипухлинної хіміотерапії (доксорубіцин / доцетаксел) філграстиму значно посилюється мобілізація гемопоетичних попередників в периферичну кров.
Застосування гемопоетіни в умовах хіміотерапії за схемою доксорубіцин / доцетаксел призводить до ще більш вираженого в порівнянні з чистим схемою збільшення кістковомозкового резерву зрілих нейтрофілів.
Отримані результати можуть бути використані для розробки найбільш ефективних режимів застосування філграстиму з метою корекції порушень, що виникають в системі крові при впливі вже відомих і новостворених комбінацій протипухлинних препаратів.
Висновок дисертації по темі "Фармакологія, клінічна фармакологія", Шаталова, Василиса Андріївна
1. При використанні схеми доксорубіцин / доцетаксел в хіміотерапії хворих на рак молочної залози Ш-1У стадії має місце виражене пригнічення мієлопоез. переважно виявляється розвитком лейкопенії після завершення кожного курсу цитостатического впливу і подальшим відновленням загальної кількості лейкоцитів до початку чергового циклу спеціального лікування.
2. Розвиток гемодепрессіі у хворих на рак молочної залози в процесі цитостатичної терапії супроводжується збільшенням резервного запасу зрілих нейтрофілів. змісту кровотворних попередників і нейтрофілів в кістковому мозку.
3. Дворазове призначення філграстиму в перервах між курсами хіміотерапії у хворих на рак молочної залози прискорює компенсацію порушень з боку гранулоцитарного паростка гемопоезу, викликаних застосуванням схеми доксорубіцин / доцетаксел, запобігаючи розвитку лейкопенії після закінчення кожного курсу цитостатического лікування.
4. Застосування філграстиму в умовах хіміотерапії за схемою доксорубіцин / доцетаксел стимулює функціональну активність гемопоетичних клітин - попередників з подальшим накопиченням в кістковому мозку незрілих і зрілих нейтрофілів. більш вираженим у порівнянні з «чистою» схемою, а в периферичної крові - нейтрофілів, лімфоцитів і моноцитів.
5. При включенні в схему протипухлинної хіміотерапії філграстиму відзначається виражене зростання кістково резерву сегментоядерних форм нейтрофілів і значне посилення мобілізації гемопоетичних попередників в периферичну кров.
Протипухлинна хіміотерапія є основним методом лікування хворих з поширеним і метастатичним РМЗ. Незважаючи на те, що пацієнтки з метастатичним РМЗ не можуть бути вилікувані. хіміотерапія може привести до повної ремісії в середньому у 15% хворих на дисемінований РМЗ, і деякі з цих пацієнтів мають шанс прожити 5-ть і навіть 10-ть років. У решти хворих повна ремісія покращує якість життя і продовжує медіану виживання до 3 років.
Однак цей метод не має пухлинної специфічністю, тому впливає також і на здорові органи і тканини. При цьому найбільшою мірою страждає кістковий мозок як орган з високою репродуктивною здатністю гемопоетичних клітин. Мієлотоксичні ефект проявляється редукцією всіх трьох паростків мієлопоез (грануломоноцітарного. Еритроїдного, мегакариоцитарного), але частіше все ж уражається гранулоцитарний паросток.
Особливу небезпеку становить розвивається в ряді випадків нейтропенія. наявність якої в значній мірі підвищує ризик інфекційних ускладнень. Крім того, гематологічні ускладнення зменшують ефективність протипухлинного лікування, так як часто не дозволяють проводити цитостатичну лікування в заплановані терміни і в необхідних для реалізації протипухлинного ефекту дозуваннях. Погіршується також якість життя хворих.
Довгий час боротьба з мієлодепресія після призначення цитостатиків носила симптоматичний характер, і тільки після відкриття і отримання в рекомбінантної формі гемоцитокинов - специфічних стимуляторів певних паростків кровотворення - подолання мієлодепресії набуло більш спрямований характер.
Ростові фактори діють на різні стадії проліферації кровотворної клітини. Найбільш важливими для клінічного використання є еритропоетин (ЕРО), гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (в-СЕР), гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор (ОМ-СБР) і тромбопоетин (ТРО). Їх супутнє використання робить проведення хіміотерапії і променевої терапії більш легким і ефективним, з меншими побічними ефектами і кращою якістю життя.
Г-КСФ і ГМ-КСФ рутинно використовуються для відновлення кількості нейтрофілів після хіміотерапії або трансплантації кісткового мозку, а також в якості вторинної профілактики нейтропенії і для попередження інфекцій.
На сьогоднішній день у всіх ситуаціях, коли бажано швидко збільшити кількість гранулоцитів в крові. переважно використовують гранулоцитарнийколонієстимулюючий фактор. Г-КСФ діє не тільки на попередники гранулоцітопоеза. забезпечуючи їх проліферацію, диференціювання, дозрівання і вихід зрілих гранулоцитів в периферичну кров, але і на зрілі гранулоцити. обумовлюючи збільшення тривалості їх життя за рахунок зменшення апоптозу. прискорення і збільшення міграції гранулоцитів до вогнища запалення, підвищення їх здатності до хемотаксису по відношенню до бактерій і фагоцитозу. Вищеназвані ефекти лежать в основі багаторазово показаної здатності екзогенного Г-КСФ зменшувати тривалість і тяжкість постхіміотерапевтіческой нейтропенії. Надаючи такий ефект, він може достовірно зменшити частоту і тяжкість нейтропенічного інфекцій, тим самим знижуючи захворюваність і витрати для системи охорони здоров'я.
ГЛАВА 2. МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ
2.1. матеріал дослідження
Всі хворі отримували протипухлинну поліхіміотерапію по у схемі, що включає внутрішньовенне введення 50 мг / м
доксорубіцину (адріабластін. Фармація і Апджон С.п.А. Італія) в 1-й день і 75 мг / м
доцетаксела (таксотер, Aventis Pharma, S.A. France) - у 2-й день. Тривалість циклу становила два дні, а інтервал між курсами - 3 тижні. Показники системи крові оцінювали протягом 3-х курсів хіміотерапії. Поряд із зазначеним лікуванням 30 хворим в перервах між курсами хіміотерапії на 8 і 12 день від останнього введення доцетакселу призначався філграстім в дозі 300 мкг підшкірно. Хворі, які не отримували філграстім в процесі спеціального лікування, склали контрольну групу.
Матеріал для дослідження (капілярну і венозну кров) забирали до і після кожного циклу цитостатического лікування. Проведення преднізолоновая проб і стернальних пункцій було заплановано до початку спеціального лікування, а таюке перед II і III курсом хіміотерапії. Розподіл хворих по групах спостереження представлено в таблиці 1.
1. Алмазов В.А. Афанасьєв Б.В. Зарицький А.Ю. Шишков A.JI. Лейкопенії. Л. Медицина, 1981.- 240 с.
2. Блохін H.H. Переводчикової Н.І. Хіміотерапія пухлинних захворювань. М. Медицина, 1984. - 384 с.
8. Гершанович М.Л. Ускладнення при хімо- і гормонотерапії злоякісних пухлин. - М. Медицина. 1982. - 224 с.
12. Гольдберг Е.Д. Новицький B.B. Протипухлинні антибіотики антрациклінового ряду і система крові .- Томськ: Изд-во ТГУ, 1986.236 с.
14. Горбунова В.А. Похідні платини в клінічній хіміотерапії злоякісних пухлин // Питання онкології. 1982. - №5. - С. 3843.
16. Грибова И.А. Свінкіна Н.В. Кількісна і якісна характеристика лейкоцитарної реакції на введення пірогеналу у здорових людей // Лабораторна справа. 1968. - №3. - С. 132-135.
20. Дигай A.M. Шахов В.П. Роль міжклітинних взаємодій в регуляції гемопоезу. Томськ: Изд-во ТГУ, 1989. - 224 с.
21. Димарский Л.Ю. Рак молочної залози. М. Медицина, 1980. - 200с.
22. Закенфельд Г.К. До механізму імуномодулюючої дії зімозана // Неспецифічні стимулятори в імунотерапії пухлин. -Ріга, 1985.-С. 80-103.
24. Істаманова Т.С. Алмазов В.А. Функціональна гематологія. Л. Медицина, 1973. -310с.
25. Кінетичні аспекти гемопоезу / Под ред. Г.П. Козинця і Е.Д. Гольдберга.- Томськ, 1982.- 311 с.
27. Лабораторні методи дослідження в клініці. Довідник / За ред. В.В. Меньшикова. М. Медицина, 1987. - 368 с.
31. Маянскій О.М. Маянский Д.Н. Нариси про нейтрофілів і макрофаги. -Новосибірськ: Наука, 1989. 344 с.
34. Мороз Б.Б. Дешевої Ю.Б. Цибань O.A. Вплив карбонату літію на поста відновлення системи крові в експерименті // Гематологія і трансфузіологія. 1986. - № 10. - С. 25-29.
35. Новіков Н.М. Механізми участі продуктів деструкції еритроцитів в ауторегуляції еритропоезу при дії на організм екстремальних факторів // Механізми патологічних реакцій. Омськ, 1988. - С. 5457.
37. Осадча Т.І. Дослідження гранулоцитарного резерву кісткового мозку за допомогою гидрокортизоновой проби // Лабораторна справа. 1978. -№ 8. - С. 471-474.
40. Переводчикової Н.І. Бичков М.Б. Дрібноклітинний рак легені. -М. Медицина, 1984. 159с.
49. Юшков Б.Г. Глікозаміноглікани і стовбурові кровотворні клітини в нормі і при пухлинному рості // Стовбурові клітини і пухлинний ріст. -Київ, 1985.-С. 74-76.
70. Vol. 23. № 28.- P. 7081-7088.
72. Bronchud M.H. Potter M.R. Morgenstern G. et al. In vitro and in vivo analysis of the effects of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor in patients // Br. J. Cancer. 1988.- № 58.- P. 64-69.
90. Consolo F. Princi P. Richerche sperimentall sull'azione dei corticoidi e dell'acth sulla attivite midollare hormale // Boll. Boc. Ital. Biol. Sperim. -1960. Vol. 36. - № 10. - P. 531-534.
97. Dall D. Fanci A. Wolff M. Comparison of agents producting a neutrophilic leukocytosis in man // J. Clin. Invest. 1975. - Vol.56. - P. 808-813.
106. Duhrsen U. Villeval J.L. Boyd J. et al. Effects of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor on hematopoietic progenitor cells in cancer patients // Blood. 1988. - № 72. - P. 2074-2081.
126. Glader B.E. Rambach W.A. Alt H.L. Observations on the effect of testosterone and hydrocortisone on erythropoiesis // Ann. NY Acad. Sci. -1968.-Vol. 149.-№ 1.-P. 383-388.
128. Gordon A.S. Mirand E.A. Zanjani E.D. Mechanisms of prednizolone action in erythropoiesis // Endocrinology. 1967. - Vol. 81. - № 2. - P. 363-368.
131. Groopman JE, Molina JM, Scadden DT. Hematopoietic growth factors, biology and clinical applications // New England Journal of Medicine. -1989.-№317-P. 1449-1459.
161. Lieschke GJ, Cebon J, Morstyn G. Characterization of the clinical effects after the first dose of bacterially synthesized recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor // Blood. 1989. - № 74. -P. 2634-2643.
162. Lindemann A, Herrmann F, Oster W et al. Hematologic effects of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor in patients with malignancy // Blood. 1989. - № 74. - P. 2644-2651.
167. Lord B.I. Bronchud M.N. Owens S. The kinetics of human granylopoiesis following treatment with G-CSF in vivo // Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 1989. - Vol. 86. - P. 9499-9503.
181. Metcalf D. Hemopoietic growth factors. 1. // The Lancet. 1989. - Vol. 15. -P. 825-827.
188. Morstyn G, Burgess AW. Hemopoietic growth factors: a rewiew // Cancer Research. 1988. - № 45. - P. 5624-5637.
195. Nicola NA. Hemopoietic cell growth factors and their receptors // Ann Rev of Biochem. 1989. -№ 58. - P. 45-77.
213. Platzer E. Human hematopoietic growth factors // Eur. J. Haematol. 1989. -№42.-P. 1-15.
225. Scaltrini G.C. Conigliaro S. Action of prednisolone on normal bone marrow. Note 2. // Haematologica. 1959. - № 44. - P. 645-656.
231. Sikov WM, Kananic S, Mangalik A et al. Multicenter, 3-arm randomizedstudy of high-dose weekly paclitaxel (HDWP) versus standard-dose weeklypaclitaxel (SDWP) for metastatic breast cancer. Program and abstracts of theth
233. Skipper HE. Kinetics of mammary tumor cell growth and implications for therapy // Cancer. 1971. - Vol. 28. - № 6. - P. 1479-1499.
235. Souza L.M. Boone T.C. Gabrilove J. et al. Recombinant human granulocyte colony-stimulating factor: effects on normal and leukemic myeloid cells // Science. 1986. - № 232. - P. 61-65.
242. Stoppa A.M. Blaise D. Viens P. et al. Phase I study of in vivo lenograstim (rHuG-CSF) for stem cell collection demonstrates improved neutrophil recovery after autologous bone marrow transplantation // Bone Marrow
254. Vellenga E, Rambaldi A, Ernst TJ et al. Independent regulation of M-CSF and G-CSF gene expression in human monocytes // Blood. 1988. - № 71. -P. 1529-1532.
269. Wong GG, Witek JS, Temple PA et al. Human GM-CSF: molecular cloning of the complementary DNA and purification of the natural and recombinant proteins // Science. 1985. -№228.-P. 810-815.