Хімічна назва: S - (+) - 1- [3- (диметиламіно) пропіл] -1- (п-фторфеніл) -5-фталанкарбонітріл (у вигляді оксалату)
Характеристика: Антидепресант групи СИОЗС, S-енантіомер циталопраму.
Есциталопраму оксалат - порошок білого або злегка жовтого кольору. Легко розчинний у метанолі і диметилсульфоксиде, важко розчинний у воді і етанолі, незначно розчинний в етилацетаті, розчиняється в гептане. Молекулярна маса - 414,40.
Протипоказання: Гіперчутливість, одночасний прийом інгібіторів МАО (див. «Застереження»).
Обмеження до застосування: Дитячий вік (безпека і ефективність застосування у дітей не визначені).
Застосування при вагітності та годуванні груддю: Вагітність. Можливо, якщо очікуваний ефект терапії перевищує потенційний ризик для плоду (адекватних і строго контрольованих досліджень безпеки застосування есциталопраму у вагітних жінок не проведене).
Якщо пацієнтка приймає есциталопрам протягом III триместру вагітності, лікар повинен ретельно оцінити співвідношення ризик / користь, при цьому необхідно враховувати можливість розвитку реакцій скасування (a drug discontinuation syndrome) у новонародженого (див. «Фармакологія»; Нетератогенние ефекти). Лікар може прийняти рішення про поступове припинення лікування есциталопраму в III триместрі.
Годування груддю. Годуючим жінкам слід припинити або грудне вигодовування, або прийом есциталопраму оксалату.
Побічні дії: У таблицях представлені побічні ефекти, частота яких виражена у відсотках і відображає кількість пацієнтів, у яких відзначався хоча б один випадок окремого побічного ефекту за період спостережень. Для угруповання побічних ефектів, зазначених у різних дослідженнях, використана стандартна термінологія ВООЗ.
Побічні ефекти, що зумовили припинення лікування
Велике депресивний розлад
За результатами подвійних сліпих плацебо-контрольованих випробувань у хворих депресією 6% з 715 пацієнтів, які отримували есциталопрам, перервали лікування через виникнення побічних ефектів, в порівнянні з 2% з 592 пацієнтів, які отримували плацебо.
У дослідженнях з фіксованими дозами частка пацієнтів, які отримували 10 мг / сут есциталопраму і перервали лікування через виникнення побічних ефектів, значуще не відрізнялася від такої серед пацієнтів, які отримували плацебо. Частка пацієнтів, які отримували фіксовану дозу есциталопраму 20 мг / сут і припинили лікування, склала 10%, що значимо відрізнялося від такої серед пацієнтів, які отримували 10 мг / добу (4%) і плацебо (3%). Побічні ефекти, які з'явилися причиною припинення лікування есциталопраму принаймні у 1% пацієнтів, з частотою виникнення в 2 рази більше плацебо - нудота (2%), порушення еякуляції (2% пацієнтів-чоловіків).
Генералізований тривожний розлад
За результатами подвійних сліпих плацебо-контрольованих випробувань у хворих ГТР, 8% з 429 пацієнтів, які отримували 10-20 мг / сут есциталопраму, перервали лікування через виникнення побічних ефектів, в порівнянні з 4% з 427 пацієнтів, які отримували плацебо. Побічні ефекти, які з'явилися причиною припинення лікування есциталопраму принаймні у 1% пацієнтів, з частотою виникнення в 2 рази більше плацебо - нудота (2%), інсомнія (1%), стомлюваність (1%).
Генералізований тривожний розлад
Найбільш частими побічними ефектами, пов'язаними з прийомом есциталопраму (частота народження 5% і більше), які не рівнозначними по частоті в групі плацебо, тобто при прийомі есциталопраму спостерігалися по крайней мере в 2 рази частіше, ніж у групі плацебо, були нудота, порушення еякуляції (головним чином затримка) у чоловіків, інсомнія, стомлюваність, зниження лібідо і аноргазмія.
Взаємодія: ЛЗ, що діють на центральну нервову систему. Необхідно дотримуватися обережності при одночасному прийомі з іншими ЛЗ центральної дії.
Алкоголь. Хоча есциталопрам НЕ потенціює ефекти алкоголю (дані клінічних досліджень), як і у випадку з іншими психотропними ЛЗ, одночасне застосування есциталопраму і алкоголю не рекомендується.
Інгібітори МАО. Несумісний c інгібіторами МАО (див. «Протипоказання» і «Застереження»).
Засоби, що впливають на згортання крові (НПЗЗ, ацетилсаліцилова кислота, варфарин та ін.). Вивільнення серотоніну з тромбоцитів грає важливу роль в гемостазі. Епідеміологічні дослідження (і дослідження випадок-контроль, і когортне дослідження) продемонстрували зв'язок між використанням психотропних засобів, що впливають на зворотне захоплення серотоніну і частотою кровотеч з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту. У 2 дослідженнях одночасне застосування НПЗЗ, в т.ч. ацетилсаліцилової кислоти, потенціювало ризик кровотечі. Хоча ці дослідження були сфокусовані на кровотечах з нижніх відділів шлунково-кишкового тракту, є підстави вважати, що можливі кровотечі та інших локалізацій, тому при одночасному прийомі есциталопраму і засобів, що впливають на згортання крові, необхідна обережність і контроль показників згортання крові.
Літій. Літій може посилювати серотонінергічний ефект есциталопраму, тому при спільному застосуванні необхідно дотримуватися обережності.
Суматриптан. Є рідкісні постмаркетингові повідомлення про розвиток у пацієнтів слабкості, гіперрефлексії та порушення координації рухів при використанні СИОЗС і суматриптану. У разі, якщо застосування суматриптану і СИОЗС (таких як флуоксетин, флувоксамін, пароксетин, сертралін, циталопрам, есциталопрам) клінічно обгрунтовано, рекомендується відповідне спостереження за пацієнтом.
Карбамазепін. Карбамазепін, індукуючи мікросомальні ферменти печінки, може збільшувати кліренс есциталопраму, що слід мати на увазі при одночасному призначенні цих ЛЗ.
Ритонавір. Спільне застосування одноразової дози ритонавіру (600 мг), що є і субстратом, і потужним інгібітором CYP3A4, і есциталопраму (20 мг) не супроводжувалося зміною фармакокінетики ні ритонавіру, ні есциталопраму.
У дослідженнях in vitro не виявлено інгібуючого ефекту есциталопраму на CYP3A4, CYP1А2, CYP2С9, CYP2С19 та CYP2E1. Грунтуючись на цих даних, передбачається слабку дію на метаболізм, опосередкований цією групою ферментів цитохрому P450 in vivo.
CYP3A4 і 2С9 інгібітори. Дослідження in vitro показують, що CYP3A4 і 2С9 є основними ферментами, залученими в метаболізм есциталопраму. Однак спільний прийом есциталопраму (20 мг) і ритонавіру (600 мг), сильного інгібітору CYP3A4, не чинив значимого впливу на фармакокінетику есциталопраму. Оскільки есциталопрам метаболізується різними ферментними системами, інгібування одного ферменту не може істотно знижувати кліренс есциталопраму.
ЛЗ, які метаболізуються за участю ізоферменту CYP2D6 цитохрому P450. Дослідження in vitro не виявили інгібуючого ефекту есциталопраму на CYP2D6. Крім того, рівноважні рівні рацемату циталопрама значуще не відрізняються у слабких і сильних CYP2D6 метаболізантов. Це свідчить про малу ймовірність клінічно значущого впливу інгібіторів CYP2D6 на метаболізм есциталопраму. Однак обмежені дані in vivo показують помірний CYP2D6-інгібуючий ефект есциталопраму: спільне застосування есциталопраму (21 мг / добу протягом 21 дня) з трициклическим антидепресантом дезипраміну (одноразова доза 50 мг), субстратом CYP2D6, призводило до 40% збільшення максимальної концентрації і 100% збільшення AUC дезипраміну. Клінічна значимість цього спостереження невідома. Проте, при спільному прийомі есциталопраму і ЛЗ, які метаболізуються за участю CYP2D6, показана обережність.
Метопролол. Прийом здоровими добровольцями 20 мг / сут есциталопраму протягом 21 дня призводив до 50% збільшення максимальної концентрації і 82% збільшення AUC метопрололу (одноразова доза 100 мг). При підвищенні плазмового рівня метопрололу спостерігалося зниження кардиоселективности. Спільний прийом есциталопраму і метопрололу не мав клінічно значущого ефекту на АТ і ЧСС.
Електросудомна терапія. Немає клінічних досліджень по спільному використанню ЕСТ і есциталопраму.
Оскільки есциталопрам - активний ізомер рацемату циталопрама, не можна застосовувати ці два ЛЗ одночасно.
Передозування: При проведенні клінічних випробувань есциталопраму були повідомлення про передозування (до 600 мг) без летального результату.
Лікування: забезпечення і підтримання прохідності дихальних шляхів для адекватної вентиляції та оксигенації, промивання шлунка і застосування активованого вугілля. Рекомендується ретельне спостереження і моніторинг життєво важливих функцій, в т.ч. функції серця, симптоматична і підтримуюча терапія. Внаслідок великого обсягу розподілу есциталопраму малоймовірна ефективність таких заходів, як форсований діурез, діаліз, гемоперфузія і обмінне переливання крові. Специфічний антидот отсутствует.Леченіе: забезпечення і підтримання прохідності дихальних шляхів для адекватної вентиляції та оксигенації, промивання шлунка і застосування активованого вугілля. Рекомендується ретельне спостереження і моніторинг життєво важливих функцій, в т.ч. функції серця, симптоматична і підтримуюча терапія. Внаслідок великого обсягу розподілу есциталопраму малоймовірна ефективність таких заходів, як форсований діурез, діаліз, гемоперфузія і обмінне переливання крові. Специфічний антидот відсутній.
Запобіжні заходи: Поєднання з інгібіторами МАО (див. «Протипоказання»)
При спільному прийомі препаратів з групи інгібіторів зворотного захоплення серотоніну в комбінації з інгібіторами МАО повідомлялося про виникнення у пацієнтів серйозних, іноді смертельних, реакцій, включаючи гіпертермію, ригідність, міоклонус, нестабільність показників життєво важливих функцій з можливими швидкими коливаннями, зміна психічного стану (включаючи надмірну ажитацію, аж до делірію та коми). Повідомлялося про такі ж реакціях у пацієнтів, що почали прийом інгібіторів МАО незабаром після припинення лікування СІЗЗС. У деяких випадках ознаки мали схожість з нейролептическим злоякісним синдромом. Крім того, обмежені відомості про спільне застосування СИОЗС і інгібіторів МАО, отримані на тваринах, свідчать про синергизме дії цих ЛЗ щодо підвищення тиску і поведінкового збудження. Тому не слід поєднувати есциталопрам з інгібіторами МАО або призначати його протягом перших 2 тижнів після їх відміни. Після закінчення курсу лікування есциталопраму також слід зробити перерву принаймні 2 тижнів до прийому інгібіторів МАО. Повідомлялося про розвиток серотонінового синдрому у 2 пацієнтів, які отримували одночасно лінезолід - антибіотик, який є оборотним неселективним інгібітором МАО.
Хоча ефективність застосування есциталопраму для підтримуючої терапії при лікуванні депресії була продемонстрована в плацебо-контрольованому дослідженні тривалістю 36 тижнів, проте, лікар, який призначає есциталопрам для тривалої терапії, повинен періодично оцінювати корисність даного ЛЗ для кожного пацієнта.
Клінічне погіршення і ризик суїциду
У зв'язку з можливістю погіршення стану і суїцидальних спроб у хворих на депресію необхідний ретельний нагляд за пацієнтами, особливо на початку курсу терапії і при зміні дозування (як при підвищенні, так і при зниженні).
Родичам пацієнтів, які отримують антидепресанти при лікуванні депресії або інших психічних чи інших захворювань, потрібно знати про необхідність спостереження за хворими. Їм слід насторожитися при появі ажитації, дратівливості, агресивності або інших симптомів незвичайного поведінки хворих, так само як і при появі схильності до самогубства і негайно повідомити про ці симптоми лікаря.
При призначенні есциталопраму слід виписувати пацієнтові мінімальну кількість таблеток для зниження ризику передозування.
Припинення лікування есциталопраму
Є повідомлення про появу у пацієнтів ефектів, обумовлених припиненням лікування есциталопраму або іншими СИОЗС або інгібіторами зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну, особливо при різкій відміні. Ці симптоми включають: дисфорию, дратівливість, ажитацію, запаморочення, порушення чутливості (в т.ч. парестезії, відчуття удару електричним струмом), тривогу, сплутаність свідомості, головний біль, ступор, емоційну лабільність, инсомнию, гіпоманію. У зв'язку з цим скасування есциталопраму слід проводити поступово, шляхом зниження дози, щоб зменшити ризик виникнення синдрому відміни, при цьому рекомендується спостереження за станом пацієнта.
анормальне кровотеча
Є повідомлення про випадки кровотеч у пацієнтів при прийомі психотропних засобів, які впливають на зворотне захоплення серотоніну (див. «Взаємодія»). Слід попередити пацієнтів про необхідність дотримуватися обережності при спільному прийомі есциталопраму з НПЗЗ, в т.ч. з ацетилсаліциловою кислотою або іншими ЛЗ, що впливають на коагуляцію.
гипонатриемия
Повідомлялося про один випадок гипонатриемии на тлі лікування есциталопраму. Кілька випадків гіпонатріємії або синдрому неадекватної секреції АДГ були відзначені при лікуванні рацематом циталопрама. У всіх пацієнтів стан нормалізувався після скасування есциталопраму або циталопрама і / або медичного втручання.
Активація манії / гіпоманії
За результатами плацебо-контрольованих випробувань у пацієнтів з депресією манія / гипомания була відзначена у 1 (0,1%) з 715 пацієнтів, які отримували есциталопрам, і не було зафіксовано жодного випадку в групі плацебо (592 пацієнта). Як і інші антидепресанти, есциталопрам слід призначати з обережністю пацієнтам з манією в анамнезі. При розвитку маніакального стану слід скасувати есциталопрам.
Cудорогі
Під час клінічних випробувань есциталопраму відзначалися випадки виникнення судом. У зв'язку з цим необхідно з обережністю призначати есциталопрам пацієнтам із зазначенням на судомні напади в анамнезі. При розвитку нападу слід припинити прийом препарату.
Вплив на когнітивні здібності і рухову активність
У дослідженні на здорових добровольцях, які отримували дози 10 мг / добу, не відзначено зниження інтелектуальної діяльності і швидкості психомоторних реакцій. Однак, оскільки будь-який психоактивний препарат може знижувати розсудливість, процес мислення, рухові навички, пацієнти повинні бути попереджені про необхідність дотримуватися обережності при роботі з потенційно небезпечними механізмами і при керуванні автомобілем.
Застосування у пацієнтів з супутніми захворюваннями
Клінічний досвід застосування есциталопраму при наявності у пацієнтів супутніх захворювань обмежений. Необхідно дотримуватися обережності при захворюваннях, що супроводжуються порушенням метаболізму або гемодинаміки.
Не було проведено систематичних спостережень у пацієнтів з інфарктом міокарда або нестабільними серцевими захворюваннями, тому що ці пацієнти виключалися з клінічних премаркетінгових досліджень.
Зловживання і залежність
Дослідження, проведені на тваринах, свідчать про низьку здатність циталопраму викликати залежність. Систематичних спостережень у людини за оцінкою потенційної здатності есциталопраму викликати зловживання, толерантність, фізичну залежність не проведено. Однак потрібно уважне спостереження за пацієнтами, у яких в анамнезі відзначено зловживання лікарськими засобами.
Застосування у пацієнтів похилого віку
У контрольованих випробуваннях ефективності есциталопраму серед пацієнтів з депресією і ГТР приблизно 6% з 1144 пацієнтів були у віці 60 років і старше. Літні пацієнти при проведенні цих досліджень отримували денну дозу есциталопраму між 10 і 20 мг. Кількість літніх пацієнтів не було достатнім для адекватної оцінки залежності ефективності і безпеки лікарських засобів від віку. Однак не можна виключати можливість підвищеної чутливості у деяких хворих до даного ЛЗ.