Фізіологія серця після пересадки. Імуносупресія після трансплантації серця
Серцевий трансплантат функціонально і анатомічно денервированной, тому під час ФН внаслідок неможливості швидкого прискорення ритму серцевий викид зростає поступово. Пересаджене серце функціонує відповідно до закону Frank-Starling: при ФН збільшується венозний повернення, у відповідь зростає серцевий викид. Пізніше в крові підвищуються рівні катехоламінів, які забезпечують відстрочений хронотропний відповідь на ФН. Уражень серцевого ритму відбувається також поступово в міру того, як знижуються рівні катехоламінів.
Однак основною причиною зниження серцевого викиду за механізмом Frank-Starling є зменшення припливу крові до шлуночку. Незважаючи на наявність цих адаптивних механізмів, в іншому реципієнти серцевого трансплантата добре переносять ФН і в спокої гемоди-наміческіх стабільні. Існують дані про те, що у деяких пацієнтів після трансплантації згодом серце самостійно реіннервіруется, що сприяє поліпшенню його роботи.
Трансплантацію органів у представників одного виду називають Алотрансплантація; отже, використання терміна «аллотрансплантат» справедливо і для трансплантованого серця. Організм реципієнта сприймає аллотіпіческіе антигени як чужорідні, що призводить до розвитку імунної реакції. Імуносупресивної терапії направлена на запобігання пошкодження аллотрансплантата внаслідок цієї реакції. Перше застосування циклоспорину в середині 1980-х рр. поклало початок нової ери в трансплантології і дозволило замінити суміші високих доз стероїдів з азатіоприном і гамма-глобуліном на лікарську комбінацію, що складається з трьох компонентів: інгібіторів кальциневрину (циклоспорин або такролімус, FK-506), стероїдів (преднізон) і антипролиферативного компонента (азатіоприн або мікофенолату мофетилу).
Отримані в ході клінічних досліджень результати свідчать про те, що в порівнянні з азатіоприном мікофенолату мофетилу більш ефективно пригнічує реакцію відторгнення і знижує смертність, тому в більшості клінік вважають за краще використовувати його. Незважаючи на те що порівняльних досліджень по ефективності такролімусу і циклоспорину не проводили, є дані про деякі переваги терапії такролімусом: препарат ефективний у придушенні реакції відторгнення, що розвилася на тлі застосування циклоспорину; він може збільшувати концентрацію мікофенолової кислоти в крові, що посилює імуносупресію; такролімус не викликає розвиток гірсутизму або гіперплазії ясен, які є основними побічними ефектами при терапії циклоспорином. Інгібітори проліферації, сиролімус і еверолімус, є предметом багатьох триваючих клінічних досліджень.
Сиролімус інгібуєпроліферацію лімфоцитів. викликану взаємодією з такими цитокінами. як ІЛ-2, ІЛ-4 та ІЛ-6, шляхом блокади білка TOR (target of rapamycin), що призводить до пригнічення клітинного сигналу і зупинці клітинного циклу у фазі G1.
Як імуносупресивних препаратів у сиролімусу і його похідного еверолімусу є три основних переваги: (1) їх можна ефективно застосовувати в терапії рефрактерного відторгнення трансплантата; (2) вони сповільнюють трансдукцію сигналів, що блокується інгібіторами кальциневрину, посилюючи, таким чином, дія останніх; (3) сиролімус і еверолімус інгібують проліферацію ГМК і гіперплазію інтими КА, що може запобігти розвитку хронічної артеріопатії трансплантата. Сиролімус часто призначають замість інгібітору кальциневрину при розвитку ренопатіі. До можливих побічних ефектів сиролімусу відносять ДЛП і зниження загоює здатності тканин.
При необхідності сиролімус змінюють на інгібітор кальциневрину або скасовують прийом за 7 діб до будь-якого хірургічного втручання; відновлюють терапію не раніше ніж через 4-6 тижнів після операції. Основна схема лікування імуносупресорами може бути модифікована з застосуванням індукційної терапії, тобто застосуванням в ранньому післяопераційному періоді сильнодіючих антилімфоцитарними препаратів, таких як ОКТЗ і АТС Концепція такого підходу полягає в тому, що агресивне придушення імунітету на ранніх етапах може знизити частоту реакцій відторгнення з плином часу. Необхідно відзначити, що ця теорія не має під собою жодних наукових доказів.
Проте в 45 клініках, в яких виконують операції з трансплантації серця. використовують антилімфоцитарну терапію, а також інші індукційні препарати, наприклад Даклізумаб (препарат моноклональних антитіл, які блокують рецептори до ІЛ-2), які ефективно зменшують кількість відторгнень у пацієнтів з пересадкою серця. Сучасний підхід передбачає використання віртуальної проби на гістосумісності з метою виявлення пацієнтів з потенційно високим ризиком реакції відторгнення. Таким чином, конкретної комбінації препаратів для проведення імуносупресивної терапії не існує. У різних клініках застосовують різні імуносупресори, які призначають вибірково з урахуванням результатів проби на сумісність, супутніх захворювань, а також початкової реакції пацієнта на терапію імуносупресорами.