неходжкінських лімфом низького ступеня злоякісності (НХЛ НЗ).
Для таблеток додатково:
фолікулярні В-клітинні лімфоми;
лімфоми з клітин мантійної зони.
Форма випуску препарату Флудара
таблетки, вкриті плівковою оболонкою 10 мг; блістер 5, пенал пластиковий 2, пачка картонна 1;
таблетки, вкриті плівковою оболонкою 10 міліграм; блістер 5, пенал пластиковий 3, пачка картонна 1;
таблетки, вкриті плівковою оболонкою 10 мг; блістер 5, пенал пластиковий 5, пачка картонна 1;
таблетки, вкриті плівковою оболонкою 10 міліграм; блістер 5, пенал пластиковий 4, пачка картонна 1;
склад
Ліофілізат для приготування розчину для внутрішньовенного введення 1 фл.
флударабина фосфат 50 мг
допоміжні речовини: манітол; натрію гідроксид
в пластиковому піддоні 5 флаконів; в пачці картонній 1 піддон.
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою 1 табл.
флударабина фосфат 10 мг
допоміжні речовини: МКЦ; лактозимоногідрат; кармеллоза натрію (натрію карбоксиметилцелюлоза); кремнію діоксид колоїдний; магнію стеарат; гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза); тальк; титану діоксид; заліза (II) оксид; заліза (III) оксид
в блістері 5 шт. в пластиковому пеналі 2, 3, 4 або 5 блістерів; в пачці картонній 1 пенал.
Фармакодинаміка
Флударабіну фосфат (2-фтор-ара-АМФ) швидко дефосфорилюється в організмі людини до флударабіну (2-фтор-ара-А), який захоплюється клітинами і внутрішньоклітинно фосфорилюється до активного трифосфату (2Ф-ара-АТФ). Цей метаболіт інгібує рібонуклеотідную редуктазу, ДНК-полімеразу (альфа, дельта та епсилон), ДНК-праймаза і ДНК-лігази, що призводить до пригнічення синтезу ДНК. Крім того, частково інгібує РНК-полімерази II з подальшим зниженням синтезу білків.
Фармакокінетика
Не було виявлено чіткої кореляції між фармакокінетикою флударабина і його лікувальним ефектом у онкологічних хворих, при цьому частота виявлення нейтропенії і зміни гематокриту - залежить від дози.
Флударабіну фосфат (2-фтор-ара-АМФ) є водорозчинним попередником флударабіну (2-фтор-ара-А). У організмі людини 2-фтор-ара-АМФ швидко і повністю дефосфорилюється до нуклеозиду 2-фтор-ара-А. Зв'язування з білками плазми крові - незначне.
2-фтор-ару-А виводиться переважно нирками (від 40 до 60% введеної в / в дози). 2-фтор-ара-А активно транспортується в лейкемічні клітини, після чого рефосфорилюється до монофосфату і частково до ди- і трифосфату. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) є основним внутрішньоклітинним метаболітом та єдиним з відомих метаболітів, що володіють цитотоксичною активністю. Концентрація 2-фтор-ара-АТФ у лейкемічних клітинах була значно вище, ніж його максимальна концентрація в плазмі, що вказує на акумуляцію речовини в пухлинних клітинах. T1 / 2 2Ф-ара-АТФ із клітин-мішеней становить у середньому від 15 до 23 год.
Використання препарату Флудара під час вагітності
Препарат протипоказаний до застосування при вагітності та в період лактації (грудного вигодовування).
Жінки і чоловіки дітородного віку повинні використовувати надійні методи контрацепції під час і не менше 6 місяців після закінчення терапії.
Використання препарату Флудара при порушеннями функції нирок
Пацієнтам з порушеннями функції нирок і КК від 30 до 70 мл / хв дозу препарату зменшують на 50%. При цьому необхідний постійний гематологічний контроль для оцінки токсичності. При КК менше 30 мл / хв Флудара протипоказана.
Протипоказання до застосування
підвищена чутливість до флударабіну або інших компонентів препарату;
порушення функції нирок з Cl креатиніну <30 мл/мин;
декомпенсована гемолітична анемія;
період годування груддю.
З обережністю (після ретельної оцінки співвідношення ризик / користь):
хворим в ослабленому стані;
хворим з вираженим зниженням функції кісткового мозку (тромбоцитопенія, анемія та / або гранулоцитопенія);
хворим з імунодефіцитом або із опортуністичними інфекціями в анамнезі;
дітям і хворим старше 75 років;
хворим з нирковою недостатністю.
Побічна дія
Частота небажаних явищ вказана на підставі даних клінічних досліджень незалежно від причинно-наслідкового зв'язку із застосуванням Флудари®, відповідно до такої градації: дуже часто -? 10%, часто - <10–?1%, нечасто — <1–?0,1%; редко — <0,1–?0,01%.
Інфекції: дуже часто - приєднання вторинних інфекцій / опортуністичних інфекцій (наприклад реактивация латентних вірусів, в т.ч. вірусів герпесу / Епштейна-Барр, прогресивна мультифокальна лейкоенцефалопатія), пневмонія; рідко - лімфопроліферативні порушення (пов'язані з вірусом Епштейна-Барр).
З боку органів кровотворення: дуже часто - нейтропенія, тромбоцитопенія і анемія; часто - мієлосупресія.
З боку імунної системи: нечасто - аутоімунні порушення (в т.ч. аутоімунна гемолітична анемія, тромбоцитопенічна пурпура, пемфігус, синдром Еванса, придбана гемофілія).
З боку системи травлення: дуже часто - нудота, блювота, діарея; часто - анорексія, стоматит, мукозит; нечасто - шлунково-кишкові кровотечі, порушення показників ферментів печінки і підшлункової залози.
Порушення метаболізму Нечасто - в результаті лізису пухлини можуть розвинутися гіперурикемія, гіперфосфатемія, гіпокальціємія, метаболічний ацидоз, гіперкаліємія, гематурія, уратная кристалурія та ниркова недостатність.
З боку нервової системи: часто - периферична нейропатія; нечасто - сплутаність свідомості; рідко - збудження, судоми, кома.
З боку органів зору: часто - порушення зору; рідко - неврит зорового нерва, зорова нейропатія і сліпота.
З боку дихальної системи: дуже часто - кашель; нечасто - задишка, легеневий фіброз, пневмоніт.
З боку серцево-судинної системи: рідко; - серцева недостатність, аритмії.
З боку сечостатевої системи: рідко - геморагічний цистит.
З боку шкіри та шкірних придатків: часто - шкірний висип; рідко - синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла). Рідко - випадки посилення зростання наявного раку шкіри, а також розвитку раку шкіри під час або після лікування Флударой®.
Інші: дуже часто - підвищення температури тіла, підвищена стомлюваність, слабкість, часто - озноб, нездужання, набряки.
У пацієнтів, які отримували Флудару® до, після або одночасно з алкилирующими цитотоксическими засобами або радіотерапією, в рідкісних випадках спостерігався мієлодиспластичний синдром (МДС) / гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ).
Спосіб застосування та дози
Вміст кожного флакона слід розчинити в 2 мл води для ін'єкцій. В 1 мл приготованого розчину міститься 25 мг флударабінуфосфату.
Необхідну дозу (розраховану виходячи з поверхні тіла хворого) набирають в шприц. Потім цю дозу розводять в 10 мл 0,9% розчину натрію хлориду і вводять в / в струйно або розводять в 100 мл 0,9% розчину натрію хлориду і вводять в / в крапельно приблизно протягом 30 хв.
Внутрішньо, незалежно від прийому їжі, ковтаючи (не розжовуючи, не ламаючи), запиваючи водою.
Рекомендована доза для прийому всередину складає 40 мг / м2 поверхні тіла щодня протягом 5 днів кожні 28 днів. Таблетки можна приймати як на порожній шлунок, так одночасно з прийомом їжі.
Тривалість лікування залежить від ефекту і переносимості препарату. Хворим ХЛЛ Флудара® повинна призначатися до досягнення максимальної відповіді на терапію (повна або часткова ремісія, зазвичай - 6 циклів), після чого лікування повинно бути припинено. У хворих НХЛ НЗ лікування Флударой® рекомендовано проводити до досягнення максимальної відповіді на терапію (повна або часткова ремісія). Після досягнення найбільшого ефекту слід розглянути необхідність проведення двох циклів консолідації. За даними клінічних випробувань, при НХЛ НЗ більшість хворих отримало не більше 8 циклів лікування.
Ефективність та безпечність застосування Флудари® у дітей не встановлені.
Порушення функції нирок
При Cl креатиніну від 30 до 70 мл / хв необхідно зменшити дозу на 50%. При проведенні терапії у цих пацієнтів необхідний постійний гематологічний контроль.
Передозування
Застосування високих доз також пов'язано з розвитком вираженої тромбоцитопенії і нейтропенії внаслідок пригнічення функції кісткового мозку.
Специфічні антидоти при передозуванні Флудари® невідомі. Лікування полягає в припиненні введення препарату і проведення підтримуючої терапії.
Взаємодія з іншими препаратами
Використання Флудари® в комбінації з пентостатином (дезоксикоформіцином) для лікування ХЛЛ часто призводило до летального результату через високу легеневу токсичність. Тому застосування Флудари® в комбінації з пентостатином не рекомендується.
Дипіридамол або інші інгібітори зворотного захоплення аденозину можуть зменшити терапевтичну ефективність Флудари®.
Розчин Флудари® для в / в застосування не можна змішувати з іншими препаратами.
Особливі вказівки при прийомі препарату Флудара
Лікування Флударой® слід проводити під наглядом лікаря, який має досвід використання цитотоксичних засобів.
При терапії Флударой® рекомендується періодично оцінювати показники периферичної крові для виявлення анемії, нейтропенії та тромбоцитопенії, ретельно контролювати концентрацію креатиніну в сироватці крові і кліренсу креатиніну, а також здійснювати ретельний моніторинг за функцією ЦНС з метою своєчасного виявлення можливих неврологічних розладів.
Пригнічення кісткового мозку зазвичай має оборотний характер. При терапії Флударой® солідних пухлин у дорослих найбільше зниження числа нейтрофілів в середньому спостерігається на 13 день (3-25 день) від початку лікування, тромбоцитів - в середньому на 16 день (2-32 день). Мієлосупресія може бути вираженою і матимуть кумулятивний характер.
Було описано декілька випадків гіпоплазії або аплазії кісткового мозку у дорослих, що виявляються панцитопенией, іноді зі смертельним результатом. Тривалість клінічно значущої панцитопении становила від 2 місяців до 1 року. Дані епізоди були виявлені як у предлеченних, так і нелікованих пацієнтів.
Ефекти тривалого застосування Флудари® на центральну нервову систему невідомі. Однак в деяких дослідженнях було показано, що при відносно тривалому застосуванні (до 26 курсів терапії) Флудара® задовільно переноситься пацієнтами.
На тлі терапії Флударой® відзначалося розвитку серйозних опортуністичних інфекцій в деяких випадках призводить до смерті. Пацієнтам з підвищеним ризиком розвитку опортуністичних інфекцій рекомендовано проведення профілактичної терапії.
Незалежно від наявності або відсутності аутоімунних процесів в анамнезі, а також результатів проби Кумбса було описано виникнення загрозливих для життя, а іноді і смертельних аутоімунних реакцій (аутоімунна гемолітична анемія, аутоімунна тромбоцитопенія, тромбоцитопенічна пурпура, пемфігус, синдром Еванса) під час або після лікування Флудара ®. У більшості хворих з гемолітичною анемією відзначався рецидив гемолізу після провокаційної проби з Флудара. Хворі, які отримують лікування Флударой®, повинні ретельно спостерігатися на предмет появи ознак гемолітичної анемії. У разі розвитку гемолізу рекомендується припинення терапії Флударой®. Найбільш поширеними лікувальними заходами при гемолітичної анемії є трансфузии опроміненої крові і терапія ГКС.
У рідкісних випадках у пацієнтів, які отримували Флудару® до, після або одночасно з алкилирующими цитотоксическими засобами або радіотерапією, спостерігалися МДС / ОМЛ. При монотерапії Флударой® МДС / ГМЛ не спостерігалося.
Реакція "трансплантат проти господаря» (реакція трансфузіруемих імунокомпетентних лімфоцитів проти господаря), що виникає в результаті гемотрансфузій, спостерігалася після переливання неопромінених крові хворим, які отримували лікування Флударой®. Повідомлялося про високу частоту смертей, як наслідок цієї реакцію. У зв'язку з цим пацієнтам, які потребують переливання крові та які отримують або отримували лікування Флударой®, слід переливати тільки опромінену кров.
У зв'язку з тим, що Флудара® може викликати лізис пухлини вже на першому тижні терапії, повинна дотримуватися обережності при лікуванні хворих з ризиком розвитку цього синдрому (особливо при великій пухлинної маси).
У зв'язку з недостатньою кількістю клінічних даних щодо застосування Флудари® у хворих похилого віку (старше 75 років), Флудара® в цьому віці повинна призначатися з обережністю.
Слід мати на увазі, що пацієнти резистентні до терапії Флударой® в більшості випадків виявляють резистентність і до хлорамбуцилом.
Фертильні жінки і чоловіки повинні використовувати надійні методи контрацепції під час лікування і не менше 6 місяців після закінчення терапії.
Під час і після лікування Флударой® слід уникати вакцинації живими вакцинами.
При зверненні з флударабіном повинні дотримуватися всі інструкції, прийняті для використання і знищення цитотоксичних препаратів. Слід уникати вдихання препарату. Рекомендується використання захисних окулярів і латексних рукавичок. У разі потрапляння розчину на шкіру або слизові оболонки ці ділянки слід ретельно промити водою з милом. У разі потрапляння в очі слід ретельно промити очі великою кількістю води. Вагітним жінкам працювати з Флударой® заборонено.
Деякі побічні дії препарату, такі як підвищена втома, слабкість, порушення зору можуть негативно впливати на здатність керувати автомобілем і виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що вимагають підвищеної уваги і швидкої реакції.
Умови зберігання
При температурі не вище 30 ° C.