Fortuna comprobat hominis consilium
( «Успіх підтверджує правильність планів», лат.)
Понад 70 років тому німецькі вчені Aschheim і Zondek навели переконливі докази гонадотропної функції передньої долі гіпофіза. Незабаром послідувала поділ ефектів введення екстракту передньої долі гіпофіза на фолликулостимулирующий і лютеїнізуючого. Тільки в 1960 р McCann і співавт. виявили ЛГ-рилізинг-фактор в гіпоталамусі пацюки. Згодом Schally і Guillemin встановили, що гонадротропінрілізінг # 8209; гормон (ГнРГ) є декапептид, і розшифрували його структуру.
Як відомо, в передній долі гіпофіза утворюється два різних гонадотропних гормону, що відрізняються за хімічною структурою та імунологічних властивостях: фолікулостимулюючий гормон (ФСГ), або фоллітропін, лютеїнізуючого гормону (ЛГ), або лютропін. Крім того, тут продукуються адренокортикотропний гормон (АКТГ), або кортикотропін, тиреотропний гормон (ТТГ), або тиреотропин, соматотропний гормон (СТГ), або гормон росту, а також пролактин (ПРЛ), гнітючий продукцію гонадотропних гормонів. Відносна молекулярна маса ФСГ і ЛГ людини становить близько 32 000. Ці гормони можуть існувати у вигляді мономерів, димарів і тетрамеров [10]. Виділення ФСГ, ЛГ і ПРЛ регулюється рілізінг- і рилізинг-ингибирующими факторами гіпоталамуса.
Регуляція овуляції у жінок і сперматогенезу у чоловіків є результатом досить складної взаємодії гіпоталамуса, аденогіпофіза і статевих гормонів, що утворюються в статевих залозах. Дана система контролюється трьома механізмами зворотного зв'язку:
«Довгою зворотного зв'язку» - дія статевих гормонів на гіпоталамус здійснюється за механізмом негативного (естрогени, прогестерон і тестостерон) і позитивної (естрогени і прогестерон) зворотного зв'язку;
«Короткій зворотного зв'язку», що визначає пряме регулюючий вплив статевих гормонів на виділення аденогипофизом ФСГ і ЛГ;
«Ультракороткою зворотного зв'язку», що представляє собою регуляцію виділення ГнРГ під дією ФСГ і ЛГ гіпофізу.
Мабуть, виділення ГнРГ залежить від дофаміну, що міститься в нервових закінченнях гіпоталамуса; в свою чергу, ГнРГ діє на ФСГ і ЛГ- секреторні клітини аденогіпофіза. Секреторна активність гіпоталамуса і гіпофіза модулюється естрогенами, прогестероном і тестостероном по-різному. Вважають, що ГнРГ надає подібне дію у чоловіків і жінок, за винятком циклічності його виділення (у жінок), яка визначається гіпоталамусом. Регуляторна активність ГнРГ зосереджена в двох центрах: тоническом (в вентромедіальної і дугообразном ядрах) і циклічному (в преоптической супрахіазмальной області). У чоловіків тонічний центр домінує, активізуючи гіпофіз і, внаслідок цього, діяльність яєчок, що викликає сперматогенез і синтез тестостерону.
У жінок відсутність андрогенів, мабуть, визначає появу так званих «гіпоталамічних годин», необхідних для циклічного викиду гонадотропінів (т. Е. Домінує циклічний центр). Він чутливий до зовнішніх і внутрішніх дій, в присутності жіночих статевих гормонів активізується (або, навпаки, пригнічується) і непрямим чином стимулює тонічний центр, викликаючи підвищення виділення ЛГ (переважно аденогипофизом) і подальшу овуляцію. Виділений з гіпоталамуса свиней, овець і великої рогатої худоби ГнРГ є декапептид; його функціональні частини у людини і свиней мають однакову будову.
Регуляція репродукції і функція гонад здійснюється переважно гонадотропними гормонами, секретується аденогипофизом: ФСГ, ЛГ і ПРЛ [12]. ФСГ викликає проліферацію гранулезних клітин, стимулюючи зростання фолікулів, ЛГ активізує синтез андрогенів і спільно з ФСГ сприяє овуляції. Секреція ФСГ і ЛГ регулюється ГнРГ за принципом зворотного зв'язку, здійснюється в циклічному режимі, але залежить також від рівня естрогенів і андрогенів.
За хімічною структурою ЛГ і ФСГ - глікопротеїди, що складаються з двох поліпептидних субодиниць # 945; і # 946 ;. субодиниця # 945; цих гормонів є спільною для кожного гликопротеида і має однакову послідовність амінокислот; # 946; -субодиниці відрізняється серед гликопротеидов по послідовності входять до неї амінокислот. Саме # 946; -субодиниці відповідає за гормональну специфічність. Окремо один від одного обидві субодиниці біологічно неактивні.
Подібно стероїдів, гонадотропіни надають біологічний ефект на тканини-мішені за допомогою активації специфічних рецепторів. Однак, на відміну від стероїдних гормонів, рецептори гонадотропінів пов'язані з мембраною клітин-мішеней. Поверхневі клітинні рецептори до пептидним глікопротеінові гормонів є білками, що входять в структуру клітинної мембрани. Після зв'язування з гонадотропіном мембранні рецептори стимулюють вироблення розчинних внутрішньоклітинних месенджерів, які, в свою чергу, забезпечують клітинний відповідь [12].
Відповідно до сучасних уявлень, регуляторами вироблення ФСГ, крім гіпоталамічних либеринов, є ингибин і активін, які продукують гранулезнимі і лютеиновая клітинами яєчників, а також клітинами цитотрофобласту. На синтез і виділення ФСГ впливає також фоллістатін, виділений з фолікулярної рідини.
Існують три типи секреції гонадотропінів: тонічний, циклічний і епізодичний (пульсуючий). Тоническая (базальна) секреція гонадотропінів регулюється за допомогою негативного зворотного зв'язку, циклічна - механізмом позитивного зворотного зв'язку (за участю естрогенів), пульсуюча секреція обумовлена активністю гіпоталамуса і вивільненням гонадоліберину.
Розвиток фолікула в першій фазі циклу відбувається завдяки тонічної секреції ФСГ і ЛГ. Підвищення секреції естрадіолу призводить до гальмування утворення ФСГ. Отже, ФСГ призводить до синтезу в певному фолликуле естрогенів, які, збільшуючи кількість рецепторів до ФСГ, сприяють його накопиченню (шляхом зв'язування рецепторами), подальшого дозрівання фолікула і збільшення секреції естрадіолу; інші фолікули в цей час піддаються атрезії. Концентрація естрадіолу в крові досягає максимуму в крові в предовуляторном період, що призводить до вивільнення великої кількості гонадолиберина. Після цього відбувається пік предовуляторного підвищення ЛГ і ФСГ, що стимулює розрив граафова бульбашки і овуляцію.
ЛГ є основним регулятором синтезу стероїдів в яєчниках. Рецептори до ЛГ локалізуються на лютеальної клітинах, а вплив ЛГ опосередкований через стимуляцію аденилат-циклази і внутрішньоклітинного підвищення рівня цАМФ. Активуються ферменти, що беруть участь в біосинтезі прогестерону, під впливом ЛГ в яєчниках збільшується кількість холестерину, необхідного для синтезу гормонів, підвищується активність ферментів сімейства цитохромів Р450 та інших ферментів, які беруть участь в синтезі прогестерону, стероїдів. Таким чином, в жовтому тілі під впливом ЛГ посилюються процеси стероїдогенезу.
Регуляція секреції гонадотропінів забезпечується за рахунок «короткій» і «ультракороткою» ланцюгів зворотного зв'язку: підвищення рівня ЛГ і ФСГ призводить до гальмування їх синтезу і вивільнення, а підвищена концентрація гонадолиберина в гіпоталамусі пригнічує ці процеси. На вивільнення гонадоліберину стимулюючий вплив надають катехоламіни дофамін, адреналін і норадреналін, гальмівну дію - холецистокінін, гастрин, нейротензін, опіоїди і соматостатин.
Гонадотропні гормони застосовують для індукції овуляції, що має велике значення для лікування так званого функціонального жіночого безпліддя, в генезі якого істотне місце займають ановуляторні порушення.
Перед початком лікування необхідно проведення відповідних гормональних досліджень, що дозволяють провести диференціальну діагностику первинної гіпоталамо-гіпофізарної недостатності з первинної овариальной. Наприклад, нормальний або часто знижений рівень ФСГ дозволяє думати про первинні порушення в гіпоталамо-гіпофізарної області. На цій стадії діагностики нерідко з'являється необхідність виключення пухлини гіпофіза. Неможливість викликати менструацію після лікування високими дозами естрогенів може свідчити про маткову форму аменореї.