Хіміотерапія вважається найбільш вивченим і ефективним методом лікування онкологічних захворювань. Величезний спектр препаратів, що впливають на різні механізми формування пухлинного росту, дозволяє боротися і, що найголовніше, перемагати злоякісні новоутворення. На окрему увагу заслуговує таргетная терапія (від англ. Target- мета, мішень). Суть даного способу лікування зводиться до того, що препарати блокують ріст ракових клітин за допомогою втручання в механізм дії конкретних (таргетних) молекул, необхідних для канцерогенезу і зростання пухлини [1]. Препарати-інгібітори тирозинкінази відносно недавно отримали широку популярність. Але на сьогоднішній день можна говорити про високу ефективність даної групи ліків.
Тірозінкінази- особливий клас протеинкиназ, фосфорилюється білки по залишках тирозину. Існує два типи тирозинкіназ: внутрішньоклітинні, які беруть участь в процесах передачі сигналу в ядро, і мембранні (рецепторні), які мають ліганд-зв'язуючий домен і беруть участь в трансмембранної передачі сигналу. Тирозинкіназа грає важливу роль у формуванні та проведення сигналів чинників зростання в клітку. Активація цих ферментів призводить до проліферації клітин, їх зростання, індукує протівоапоптозние ефекти, стимулює ангіогенез і метастазування [5, с 251].
Філадельфійська хромосома -патологіческі змінена двадцять другого хромосома, що зазнала транслокации з 9-ої хромосомою. У нормі синтезується незалежно один від одного BCR- і AВL-тирозинкінази. Але при злитті генів BCR і AВL, експресується гібридний білок BCR-AВL, що володіє тірозінкіназной активністю [2, с 16-17]. З урахуванням постійної активності даного белкав умовах відсутності факторів росту, відбувається безконтрольна проліферація клітин. Крім стимулювання автономного зростання клітин, BCR-AВL пригнічує репарацію ДНК, роблячи геном нестійким. Описані процеси і є основою розвитку пухлинного росту [11, с. 858-860].
У зв'язку з доступністю діагностування даної патології, розроблено препарат, який надає інгібуючу дію на BCR-AВLтірозінкіназу.
Іматиніб селективно діє на клітинні колонії, що містять BCR-AВL, викликаючи апоптоз. Протипухлинний ефект його реалізується за рахунок зв'язування іматинібу в активному центрі ABL, в домені, що зв'язує молекулу АТФ. Цим досягається пригнічення кіназної активності. У той же час він має мінімальну шкідливою дією на нормальні клітини. Invitro препарат знижує утворення BCR-AВL позитивних колоній, на 95%, що дозволяє говорити, про його колосальний значення в лікуванні хворих. Іматиніб призначається при Ph-позитивному хронічному мієлоїдному лейкозі (ХМЛ) при бездіяльності терапії інтерфероном- α.
На жаль, з плином часу в деяких випадках у хворих виробляється резистентність до іматинібу. Опосередкована стійкість до іматинібу мутаціями амінокислот в сімнадцяти різних положення каталітичного домену BCR-AВL [2, c. 2].
Крім того, іматиніб також інгібує C-KIT і PDGFR тирозинкінази. Вважають, що дерегуляція даних киназ відіграє певну роль у розвитку гастроинтестинальной стромальной пухлини. На поверхні клітин експресується C-KIT (СD117), мутації призводять до ліганд-залежної активації рецептора. Іматиніб, зв'язуючись з даними рецепторами, інгібує їх [10, с. 577-580].
Як правило, терапія іматинібом добре переноситься і має мінімальними побічними ефектами, в порівнянні з цитотоксичною хіміотерапією. З основних побічних ефектів виділяють нейтропению, тромбоцитопенія, нудоту, висип, набряки і підвищений рівень трансаміназ в печінці [7].
Інгібітори тірозінкіназная рецепторів епідермального фактора росту.
Епідермальний фактор росту (EGF) - глобулярний білок, що складається з 53 залишків амінокислот. Має високу митогенной активністю. Виділяють 4 трансмембранних рецептора епідермального фактора росту (EGFR), що володіють внутрішньоклітинної тірозінкіназной активністю: ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4. Зв'язування певного ліганду, запускає процес димеризації і аутофосфорілірованію рецепторів по залишками тирозину. Далі каскад реакцій може піти різними шляхами: Ras / Raf- мутаген-активована кіназа, PI3K / Akt, STAT- білки. В кінцевому підсумку, весь цей механізм зводиться до зниження апопотоза, проліферації клітин, ангіогенезу, інвазії і метастазування [5, с. 583-584].
Ряд мутацій призводить до активації і надлишкової експресії рецепторів на поверхні клітин. Наприклад, патологічно велика кількість EGFR вдається виявити при недрібноклітинний рак легені, так само дане явища може спостерігатися при пухлинах молочної залози, яєчок і нирок.
Активність EGFR можна знизити шляхом зв'язування позаклітинного ліганд-свзяивающего домену з анти- EGFR моноклональними антитілами, конкуруючими при цьому з факторами зростання [6, с 12]. Інший варіант це використання малих молекул, що володіють спорідненістю до тирозинкіназ. Зв'язуючись з даними ферментом, вони інгібують його.
Гефітиніб є селективним інгібітором ErbB1- рецептора. Механізм його дії заснований на запобіганні аутофосфорілірованію рецептора і, тим самим, придушенні його активності. Але більш конкретний механізм дії остаточно не ясний. Припускають, що підвищується активність інгібітора циклін-залежної кінази (p27), за допомогою інактивації EGFR-кінази, що призводить до гальмування циклин-залежної кінази і арешту клітини в G1періоде мітотичного поділу [8, c. 496- 498].
Побічні ефекти від застосування даного препарату, на жаль, дуже різноманітні. Після курсу лікування у хворого можуть розвинутися діарея, висип, прищі, нудота, блювота. В особливо важких випадках описується можливість розвитку альвеоліту і інтерстиціальної пневмонії [7].
Виділяють ще ряд препаратів, що мають супресорних дією на EGFR. Такі препарати, як Ерлотиніб і лапатініб володіють схожим механізмом дії, але різні за точці прикладання. Ерлотиніб пригнічує ErbB1-рецептори, в той час як Лапатінібспособен зв'язуватися і з ErbB1-, і з ErbB2-рецепторами. Так само уваги заслуговує препарат Канертініб. Він не володіє селективністю по відношенню до рецепторів і здатний зв'язуватися з усіма чотирма типами EGFR.
Інгібітори тірозінкіназная рецепторів тромбоцитарного фактора росту.
Тромбоцитарний фактор росту (PDGF) - поліпептид, що міститься в плазмі крові. Складається він з двох ланцюгів: А і В, які об'єднані між собою в АА-, ВВ-, АВ-ізоформи. Функції PDGF зводяться до стимуляції росту клітин, їх проліферації і диференціювання. Як і ендотеліальний фактор росту, PDGF має свої рецептори, що володіють тірозінкіназной активність (PDGFR). Виділено два типи PDGFR -α і β. Активація цих рецептів у відсутності ліганду може привести до генерації митотического сигналу в клітині. Обидва типи рецепторів можуть в надлишку експресуватися на пухлинних клітинах.
Лефлуномід є низькомолекулярний інгібітор PDGFR- опосередкованого аутофосфорілірованію. Тим самим він блокує передачу сигналу через дані рецептори. Так само зазначено, що цей препарат заважає синтезу піримідину de novo. Звідси, немає єдиної думки про те, як діє лефлуномид: пригнічує PDGFR-опосередковану передачу, блокує синтез піримідину або ж діє комбіновано [12, с. 800 - 805].
Лефлуномід є імуномодулюючою препаратом, який призначається хворим на ревматоїдний артрит. Прийом препарату сприяє зниженню вираженості симптомів захворювання і уповільнює структурні пошкодження тканин. Так само виявлено його імуносупресивну дію при трансплантації органів. Ну і, звичайно, лефлуномід має протипухлинну активність широкого спектра дії.
Що стосується побічних ефектів при терапії лефлуномідом, то в деяких випадках можна спостерігати астенія, нудоту, відсутність апетиту і анемію [7].
Інгібітори тірозінкіназная рецепторів судинного ендотеліального фактора росту
Сімейство судинних ендотеліальних факторів росту (VEGF) вважається основним в процесах ангіогенезу. За своєю структурою дане сімейство ростових факторів є глікопротеїнами, стимулюючими формування нових судин і збільшують їх проникність. Виділяють 6 факторів росту: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E і плацентарний фактор росту (PLGF) [4].
Ангіогенез являє собою складний процес, що протікає як у нормі, так і в умовах патології. У відповідь на гіпоксію, під впливом гіпоксія-індуцібельная фактора-1 (HIF-1), VEGF секретується майже всіма клітинами пухлини і підлягає строми. Він високо специфічний для судинного ендотелію.
Існує 3 типи рецепторів судинного ендотеліального фактора росту (VEGFR): VEGFR-1, VEGFR-2 і VEGFR-3. Зв'язування VEGF-А з VEGFR-1 стимулює міграцію клітин ендотелію, з VEGFR-2 клітин ендотелію і його проникність, з VEGFR-3 опосередковує лімфогенез. [9, с. 4 -11]
Сунітініб являє собою невеликий ліпофільний білок. Фармакологічна дія грунтується на інгібування тірозінкіназиVEGFR-2, шляхом придушення аутофосфорілірованію. Другий тип рецепторів обраний точкою докладання, так як при з'єднанні лиганда саме з даними рецепторами спостерігається найбільша ангіогенного активність. Крім переважної дії на VEGFR-2, цей препарат так само має спорідненості з рецепторами PDGF, FLT- 3 і c-KIT. Сунітініб проявляє антиангіогенних і протипухлинну активність [3, с. 109].
Побічні ефекти від токсичної дії сунітінібу типові для даного роду препаратів, це: нудота, блювота, головний біль, астенія та лихоманка [7].
Таким чином, на відміну від традиційної хіміотерапії раку, механізм дії інгібіторів тирозинкіназ заснований не на цитостатичну ефекті і руйнуванні пухлинних клітин, а на придушення їх активності і здатності до реплікації. Точки прикладання кожного препарату практично унікальні, що дозволяє підвищити вибірковість впливу на патологічну тканину і мінімізувати процеси, які обумовлюють побічні ефекти. Крім того, важливою особливістю таргетной терапії є відсутність переважної дії на імунну систему, що, практично, виключає розвиток вторинних імунодефіцитів. На сьогоднішній день, таргетная терапія є перспективним напрямком в лікуванні онкологічних захворювань.
Проголосувати за статтю