Клітинні онкогени як причина розвитку раку
У розуміння порушень процесів регуляції в пухлинних клітинах значний внесок внесли недавні відкриття послідовностей ДНК в генотипах пухлинних і здорових клітин, які виявилися гомологічними вірусним онкогенні. Термін «онкоген» може бути не найвдалішим, так як при згадці про злоякісної трансформації мається на увазі або ненормальна активація здорових генів, або пошкодження генів, що ведуть до їх гіперекспрессіі.
З цієї точки зору дані гени не є генами раку, а лише генами-регуляторами проліферації. Регуляторна функція останніх може бути порушена, що і веде до розвитку ракової пухлини, включаючи її інвазію і метастазування.
В даний час ідентифіковано вже безліч генів, гомологічних певних ділянок ДНК. кодуються ретровирусами. Механізми активації цього класу генів при різних захворюваннях варіюють. Так при захворюванні на лімфому Беркита має місце реципрокная транслокация частини хромосоми 8 з хромосомами 2, 14 і 22. Також у багатьох випадках визначається транслокація хромосом 8 і 14.
Онкоген c-myc розташований в переносимому ділянці хромосоми 8, і при транслокації відбувається реорганізація його структури. При хронічній гранулоцитарною лейкемії (ХГЛ) онкоген с-abl разом зі свом Транслокаційний партнером, геном bcr, генерує освіту комплексного білка, який викликає експресію ферменту тирозинового киназа - стимулятора ділення клітин. В даному випадку активація тільки прото-онкогена в більшості випадків не веде до розвитку онкологічного захворювання.
І звичайно, розвиток ХГЛ в більш агресивні форми лейкемії вимагає подальших мутацій. Підвищена експресія клітинних онкогенів була виявлена на багатьох клітинних лініях людського раку: це експресія гена с-тус в культурах дрібноклітинного раку легкого і лімфоми Беркітта, і гена N-myc при нейробластомі. Дуже часто зустрічаються мутації гена с-KIT при пухлинах строми шлунково-кишкового тракту (ОЖКТ). Цей онкоген гомологичен гену (v-KIT) вірусу котячої фібросаркоми. Даний ген кодує виробництво рецептора до стимулятора клітинного росту, тірозіновоі кінази.
Антагоніст тирозинкінази. розроблений для блокування її підвищеної активності при хронічній гранулоцитарною лейкемії, також пригнічує експресію гена c-KIT, що веде до регресії пухлини.
На малюнку показана спрощена схема подій. що відбуваються після того, як фактор зростання пов'язується з мембранним рецептором клітини. Рецептор активує сигнальний білок, який потім може зв'язуватися з молекулами Гуан-нових нуклеотидів (на цьому етапі він отримує назву G-протеїн). Сигнальні молекули G-протеїну стимулюють активність вторинного месенджера, такого як циклічна аденозин 3 ', 5'-фосфатаза. При альтернативному механізмі активації плазматична частина рецептора може запускати тірозінкіназная активність, що веде до фосфорилированию тирозинових підстав внутрішньоклітинних білків, частина з яких є стимуляторами росту клітин і індукторами ділення.
Ряд відомих на цей момент онкогенов і їх похідних представлений в таблиці. Онкопротеіни c-erb В1, який є рецептором до ЕФР, належить до класу тірозінкіназная рецепторів (в цю групу також входять HER2 / neu (erbB2), erbB3 і erbB4). Зв'язування ЕФР з рецептором (як ліганда) запускає його тірозінкіназная активність, що веде до фосфорилювання клітинних білків.
Гіперекспресія або мутагенну пошкодження комплексу ЕФР-рецептор при раку веде до посилення рецепторной активності. Основними мішенями для дії комплексу ЕФР-рецептор є ras-rat-MAP кінази, протеінкіназной каскад реакцій Jak / Star, і PI-3-кіназного каскад реакцій. Дія багатьох сучасних лікарських препаратів спрямоване якраз на інгібування таких каскадів реакцій, а моноклональні антитіла призначаються для блокування самого рецептора.
Мембранні білки-рецептори можуть зв'язуватися з гуанозин 5'-тріфосфатазой (ГТФ), а ГТФ-азная активність призводить до припинення передачі сигналів від рецепторів. Дефектний G-протеїн, який кодується мутував ras-онкогеном, якраз страждає дефіцитом ГТФ-азной активності і не може своєчасно припинити подачу сигналів клітці. Сімейство ras-онкогенів складається з трьох членів (H-ras-1, K-ras-2, N-ras) і включає в себе ряд інших, частково гомологічних білків
У культурах клітин in vitro ras-білок викликає злоякісну трансформацію фібробластів, його експресія також асоціюється з диференціюванням клітин в процесі ембріонального розвитку.