Якщо терапевтична і токсична концентрація препарату в крові близькі між собою, то при його призначенні завжди є висока ймовірність побічних ефектів. У цій ситуації особливу увагу слід приділяти систематичної оцінки дії препарату та раннього виявлення негативних наслідків. Дигоксин і літій - приклади лікарських засобів, навіть невелике перевищення звичайної дози яких загрожує побічними ефектами. Деякі препарати, наприклад фенітоїн [30]. використовуються в такій дозі, що її незначне перевищення може викликати різке збільшення рівня препарату в крові, оскільки буде вичерпана здатність білків крові зв'язувати вводиться препарат. Хворих слід спеціально попереджати про такі ознаки передозування, як, наприклад, нудота при вживанні дигоксину, тремор при прийомі літію, атаксія під дією фенітоїну. У багатьох випадках корисно проводити періодичні вимірювання рівня препаратів у крові для подальшої корекції доз.
Підвищеною чутливістю до лікарських препаратів відрізняються діти і люди похилого віку: у них обмежена або порушена здатність до детоксикації і виведення лікарських засобів. Наприклад, у цілком збережених старих стандартні дози дигоксину, циметидину, аміноглікозидів і літію можуть надавати токсичну дію через погіршення в цьому віці функції нирок навіть за відсутності явної ниркової патології. У літніх людей нерідко підвищена чутливість до дії багатьох препаратів при звичайному терапевтичному рівні вмісту їх в крові; в цих випадках краще користуватися низькими дозами. Такі лікарські засоби, як бензодіазепіни, варфарин, аміноглікозиди і хінідин, з більшою ймовірністю будуть токсичні у хворих похилого віку, що мають порушення обміну речовин або екскреції.
Хвороби нирок або печінки часто підвищують чутливість до лікарських препаратів. Так, велика увага приділялася залежності дозування дигоксину і аміноглікозидів від стану функції нирок. Однак при значній нирковій дисфункції потрібна корекція дози та багатьох інших лікарських засобів. У разі порушення функції печінки небезпечно призначати препарати, метаболізм і виведення яких відбувається з її безпосередньою участю. Здатність печінки до метаболізму лікарських речовин може істотно змінюватися з кожним днем, особливо у мільйонів американців, які споживають велику кількість алкоголю. Коли ці люди тверезі, метаболічний потенціал їх печінки високий, коли багато випивають, - її метаболічна активність різко падає і організм стає чутливим до токсичних впливів. Якщо лікар не розпізнає високу ймовірність побічних ефектів заздалегідь, він може запізнитися зі своєчасним їх виявленням, корекцією дози і повним скасуванням препарату.
Одночасне призначення декількох лікарських засобів може спричинити за собою їх взаємодія. Один препарат може змінювати метаболізм іншого, ускладнювати його всмоктування, перешкоджати прояву побічних ефектів і т. Д. Потенціал взаємодії лікарських засобів майже невичерпний. Здатність окремих препаратів вступати у взаємодію з іншими часто дуже висока. Препарати, що впливають на печінковий кровотік (наприклад циметидин) або змінюють метаболічну активність печінки (барбітурати), здатні змінити ефект інших препаратів, вступаючи з ними в складну взаємодію. Такі засоби, як антациди і холестирамін, ускладнюють всмоктування інших препаратів в шлунково-кишковому тракті. Якщо зазначені кошти включені в схему лікування, їх прийом потрібно якомога далі відсунути в часі від прийому інших препаратів, щоб мінімізувати можливий вплив на всмоктування останніх.
Дуже небезпечні ситуації, коли один з препаратів блокує прояв побічних ефектів іншого. Бета-адреноблокатори, особливо пропранолол, здатні пригнічувати голод, нервозність і інші симпато-адреналової прояви гіпоглікемії, єдиним раннім клінічною ознакою якої залишається пітливість.
При додаванні до призначень нових препаратів можливості їх взаємодії ростуть в геометричній прогресії, причому напрямок цієї взаємодії стає важко передбачуваним. Тому дуже важливо звести кількість призначених препаратів до мінімуму при цьому потрібно оцінювати не тільки ймовірність побічних ефектів, але також їх вираженість.
ВИРАЖЕНІСТЬ ПОБІЧНІ ЕФЕКТІВ
Виразність побічних ефектів описують кількома параметрами, а саме:
- ймовірністю погіршення стану і смерті хворого;
- труднощами виявлення і усунення;
Поняття вираженості побічних ефектів тісно пов'язане з типом можливих порушень. Наприклад, тромбоемболія легеневої артерії як наслідок прийому протизаплідних таблеток хоча і виникає вкрай рідко, але заслуговує на велику увагу, оскільки може привести до загибелі молодої жінки. Недооблік таких серйозних, хоча і малоймовірних, побічних ефектів, як апластична анемія при застосуванні хлорамфеніколу [31] і бутазолідіна [32] або анафілаксія в результаті внутрішньовенного введення рентгеноконтрастної речовини, стає грубою лікарською помилкою.
Певною мірою вираженість побічних ефектів залежить від того, наскільки важко їх виявити і усунути. Лікарські засоби, здатні викликати депресію (наприклад метилдофа [33]. Пропранолол, резерпін), особливо небезпечні тим, що депресія на початкових стадіях може залишитися нерозпізнаною. Щоб уникнути негативних наслідків, лікаря слід попереджати хворого про можливі симптоми і самому проявляти настороженість щодо цього.
Оборотність побічних ефектів визначається можливістю послабити їх вираженість шляхом своєчасної корекції призначень. В ході лікування можуть виникнути незворотні ускладнення. Так, незворотними наслідками загрожує зсув тромбу в результаті інвазивних маніпуляцій; все ж швидке виявлення багатьох ускладнень (наприклад перфорації кишечника, аритмій або кровотечі) дозволяє в більшості випадків послабити їх тяжкість.
Виразність побічних ефектів - поняття відносне, оскільки визначається умовами, в яких ці побічні ефекти проявляються. У літніх людей, наприклад, віддалений ризик ракового захворювання не так важливий, як ймовірність швидкого прогресування застійної серцевої недостатності. Безпосередній ризик аритмії у хворого, серцева діяльність якого піддається моніторингу, менш серйозний, чим значно менший ризик аритмії через тиждень після виписки з лікарні.
Знання того, коли може проявитися побічний ефект, дозволяє лікарям вжити заходів щодо ослаблення його вираженості і пом'якшення наслідків. Так, внутрішньом'язове введення пеніциліну пов'язане з небезпекою анафілаксії, але той факт, що вона розвивається в межах однієї години після ін'єкції, вдається використовувати для своєчасного вжиття заходів. Іноді потрібно детально проінструктувати самого хворого. Багато лікарські засоби мають так званим ефектом першої дози, наприклад, празозин часто викликає артеріальну гіпотонію, особливо виражену при першому прийомі. Щоб уникнути серйозних наслідків, потрібно порекомендувати хворому лягти і залишатися в ліжку протягом декількох годин після прийому першої дози празозину.
Облік тимчасового чинника важливий для ослаблення вираженості ще одного різновиду побічних ефектів так званого ефекту відміни. Припинення вживання таких викликають залежність засобів, як наркотики, барбітоурати або алкоголь, часто дає про себе знати тільки під час госпіталізації. Ефект відміни може викликати так званий синдром рикошету. У разі клонидина [34]. наприклад, може розвинутися важка, насилу піддається корекції артеріальна гіпертонія. Різке припинення прийому фенітоїну, фенобарбіталу та інших протисудомних препаратів загрожує розвитком епілептичного статусу. Скасування бета-блокаторів може викликати нестабільну стенокардію або навіть інфаркт міокарда.
Неуважне ставлення до виразності потенційних побічних ефектів може стати джерелом багатьох лікарських помилок. Здорова оцінка ймовірності і вираженості можливих побічних ефектів дозволяє набагато скоротити пов'язаний з ними передбачуваний ризик.
Деякі небезпеки, пов'язані з певними методами лікування, медицині невідомі, тому передбачити їх майже неможливо. Невідомі побічні ефекти - це ті, які не спостерігалися або нерозпізнаних раніше. Лікар повинен бути особливо пильний в їх відношенні, коли має справу з недавно запровадженими в практику (а тому недостатньо вивченими) лікувальними методами.
Після трагедії, пов'язаної з талідомідом [35]. більшість американських лікарів повірило в те, що твердження препарату FDA має на увазі якщо не його нешкідливість, то принаймні чітко визначені і добре зрозумілі побічні ефекти. На жаль, навіть ретельно сплановані клінічні випробування, цілком надійні для перевірки дієвості лікувального методу, часто не годяться для оцінки його безпеки. Виявлення рідкісного, хоча і серйозного, побічного ефекту вимагає залучення до випробувань колосальної кількості хворих. Уявімо собі, що ми хочемо виявити анафілактичну реакцію на внутрішньом'язове введення пеніциліну, яка зустрічається в середньому в одному з 10 000 випадків. Щоб з імовірністю 95% отримати хоча б один випадок анафілаксії, буде потрібно ввести пеніцилін 30 000 хворим. Щоб з тією ж імовірністю виявити хоча б один випадок викликаної хлорамфениколом незворотною апластичної анемії (зустрічається приблизно в одному випадку з 50 000), буде потрібно введення цього препарату вже 150 000 хворим. Описаний принцип, званий законам множення на три, нагадує нам про неможливість гарантувати повну безпеку лікування, навіть якщо його негативних наслідків ніколи не спостерігалося. У зв'язку з цим не дивно, що антибіотик хлорамфенікол широко і без особливої потреби застосовувався в США більше десяти років, поки в список його рідкісних, але дуже важких побічних ефектів не потрапила апластична анемія. Використання хлорамфеніколу у випадках звичайних бактеріальних і навіть вірусних інфекцій послужило причиною великого числа смертей через апластичної анемії, хоча це ускладнення зустрічається лише у одного хворого з багатьох тисяч. Для того, щоб подібний тип непереносимості препаратів міг бути відносно швидко виявлений і врахований, кожен лікар повинен систематично спостерігати за дією нових препаратів і критично підходити до їх використання.
Синоніми: дифенин, дилантин.