Тестостерон (Ті) - основний андрогенний стероїд, який синтезує-ющийся переважно в тестикулах (рис. 12.10). Надниркових-ки продукують значно менше власне тестостерону, але забезпечують високий рівень дигідроепіандростерону сульфату (в 100 разів більше, ніж тестостерону), який перетворюється в Ті в периферичних тканинах. У цьому процесі беруть участь принципово 3 ферменту: стероїд сульфатаз, Зр-гідроксістероіддегідрогеназа / Д 5 - Д 4 -ізомераза і 17р-гідроксістероід дегидрогеназа. Інші стероїди, такі як андростерон і андростендиол, можуть також бути конверти-рова в потужні андрогени цими ферментами. Виявлено множе-ство изоформ даних ферментів, які розрізняються субстратної специфічністю і тканинної локалізацією.
Тестостерон і 5а-дигідротестостерон (ДГТ) присутні в крові в концентраціях, в 10-100 разів перевищують рівень, необхід-мий для насичення їх рецепторів. Однак 40% стероїдів щільно пов'язані з секс-стероідсвязивающім глобуліном, що обмежує їх біодоступність. Приблизно 1-2% цих стероїдів знаходяться в сво-Бодня і 58% - в слабо зв'язаної з альбумінами плазми стані. Багато (якщо не всі) андрогенчувствітельних клітини мають на по-поверхневі мембрані рецептори для секс-стероідсвязивающего глобуліну, активація яких призводить до підвищення рівня ци-тозольного цАМФ.
Якщо у чоловіків Ті синтезується в клітинах Лейдіга, то у жінок основним джерелом Ті є жовте тіло і кора надниркових залоз. Синтез гормону знаходиться під контролем ЛГ і підпорядковується циркадних-му ритму (максимальний рівень в 8 годин ранку, мінімальний - о 8 год ве-чора). Протягом доби викид андрогенів спостерігається кожні 2 ч (точ-но, як і ЛГ). Після потрапляння в клітину Ті може перетворюватися в ряд як активних, так і неактивних метаболітів, але в андрогенчувстві- тільних тканинах він зазвичай конвертує в більш потужний андроген - ДГТ - під дією НАДФН-залежного ферменту 5а-редуктази. Ця реакція не виключає паралельної р-редукції. Обидва ізомери ДГТ підсилюють еритропоез, при цьому 5а-ДГТ стимулює синтез ерітропое-тину в нирках, тоді як 5р-стероїд стимулює продукцію гема.
Існують 2 окремих гени, що кодують два варіанти гідрофобних-ного протеїну (-30 кД) 5а-редуктази, - типи 1 і 2. Обидва ізоферменту в клітці слабо пов'язані з зовнішньою мембраною ендоплазматичного ретикулума, розрізняються субстратної специфічністю. Аффинитет 5а-редуктази типу 2 до Ті значно вище, ніж у типу 1. У простаті 5а-редуктаза типу 1 локалізована в люмінальной епітеліальних клітинах, тоді як 5а-редуктаза типу 2 - в стромальних і базальних епітеліальних клітинах.
Крім того, тип 1 ферменту виявлено в печінці, кістки і нестатевий шкірі; тип 2 - предомінантно в тканинах урогенний-тального тракту чоловіків і статевої шкірі у обох статей. Мабуть, тип 1 ферменту грає катаболическую роль, метаболізуючись А 4 -3-кето- стероїди для їх елімінації, а тип 2 5а-редуктази виконує Анабі-вої роль, синтезуючи більш активний андроген - 5а-ДГТ.
Біологічна роль типів 5а-редуктази вивчена на трансгенних мишах. Відсутність 5а-редуктази типу 2 супроводжується розвитку третьому псевдогермафродитизму. Особи мали нормальний розвиток епі-дідіміса, судин і сім'яних канальців, але розвиток простати і зовнішніх статевих ознак було пригнічене. Редукція 5а-редуктази типу 1 відбилася на чоловічих, а на жіночих особин - вони ис-випробовують проблеми з родоразрешением, і частота смерті плоду в середині гестації у них була незвично висока. Передбачається, що висока фетальная смертність пов'язана з токсичною дією естрогенів. Естрадіол синтезується з Ті, і ароматаза конкур-рует з 5а-редуктази за субстрат (Ті). В умовах недостатності 5а-редуктази активізується синтез естрогену. Порушення родо- дозволу, на нашу думку, відбувається за рахунок пригнічення об-разования 5а-ДГТ (антагоніста прогестерону), який абсолютно необхідний для координації біохімічних подій, супутніх-чих цього процесу.
5а-редуктази типу 2 стала цікавим об'єктом для регуляції па-тологических андроген- процесів (рак простати, акне, гир-сутізм) без впливу на такі фізіологічні функції андрогенів, як лібідо, сперматогенез і м'язовий зростання, які контролюють-ся тестостероном або одним з його Ні-5а-редуктазної продуктом.
Відомий ряд синтетичних і натуральних речовин, блокує-чих 5а-редуктази: финастерид (проскар), у-ліноленова кислота, епігалокатехін-3-галлат. Синтез 4-аза-стероїду (финастерид) поклав початок селективних інгібіторів 5а-редуктази типу 2, який кова-лентно приєднується до активного центру ферменту. Різні когось компонентами їжі (ненасичені жирні кислоти, флавоноїди і катехін- галлат чаю) також інгібують 5а-редуктазу in vivo і in vitro.
Ароматаза є ферментний комплекс (CYP19), в найбільших кількостях присутній в печінці і жировій тка-ні. 85% естрадіолу плазми у чоловіків синтезуються цим шляхом.
Тестестерон метаболизирует в печінці до андростерона і етіохола- нолон - біологічно неактивних з'єднань. ДГТ конвертує в андростерон, андростендіон і андростендиол.