У статті представлені сучасні вітчизняні та зарубіжні дослідження, присвячені оцінці ефективності і безпеки застосування нового реліз-активного лікарського препарату Ергоферон для лікування гострих респіраторних вірусних інфекцій. Обговорюються результати доклінічних і клінічних досліджень ефективності Ергоферона і його компонентів у дорослих, а також дані по вивченню рідкої лікарської форми препарату при гострих респіраторних вірусних інфекціях у дітей.
Ключові слова: гостра респіраторна вірусна інфекція, гамма-інтерферон людини, гістамін, CD4, Ергоферон.
Гострі респіраторні вірусні інфекції (ГРВІ) - важко контрольовані, широко поширені захворювання, що вражають всі вікові групи. В середньому протягом року доросла людина захворює ГРВІ 2-3 рази, дитина - від 4 до 10 разів. Збудниками цієї групи хвороб можуть бути респіраторні віруси, ентеро, адено-, корона-, герпес-, метапневмовірус і т.д. Поліетіологічность (більше 200) респіраторно-вірусних інфекцій створює значні складності в їх лікуванні та профілактиці.
Запальна реакція характеризує патогенез ГРВІ, визначає її перебіг і прогноз. Ще в XIX столітті І.І. Мечников вважав, що запалення - це пристосувальна і вироблена в ході еволюції реакція організму. Підкреслюючи захисний характер запалення, він також припускав, що запальна реакція не є ще пристосування, досягла досконалості.
Можливість модуляції запалення при ГРВІ, на нашу думку, створює передумови для підвищення ефективності терапії даної групи захворювань. У першій фазі патогенезу ГРВІ у відповідь на реплікацію вірусу активується ранній запальний відповідь, представлений фагоцитозу, активацією системи комплементу, секрецією цитокінів, локальними судинними реакціями, хемотаксисом нейтрофілів, моноцитів у вогнище запалення. Запальна реакція при ГРВІ впливає на вроджений і адаптивний імунітет, що опосередковується CD4 + T-клітинами пам'яті. Крім того, роль стримування вірусної інфекції в перші дні після зараження належить интерферонам (ІФН) та природним кілерам, дефіцит яких асоційований з важкими і ускладненими формами ГРВІ. ГРВІ в ранньому дитячому віці нерідко супроводжується синдромом бронхіальної обструкції. Передбачається також, що вірусна інфекція може спровокувати приховані імунологічні дефекти і сприяти розвитку атопічних захворювань. В даний час поширеність загострень хронічної обструктивної хвороби легень (ХОЗЛ) і бронхіальної астми (БА) на тлі ГРВІ зростає. З вірусною інфекцією пов'язано 95% загострень БА у дошкільнят, 85% - у дітей шкільного віку та 80% - у дорослих [1]. Пацієнти з вірус-індукованих загостренням БА відчувають помітне наростання симптомів хвороби: зниження легеневої функції, підвищення бронхіальної реактивності, що супроводжується посиленою реплікацією вірусу.
Одним з найважливіших медіаторів алергічного запалення є гістамін, до якого в даний час ідентифіковано 4 типи рецепторів [2]. Взаємодія гістаміну з H1-рецепторами стимулює обструкцію верхніх і нижніх дихальних шляхів, підвищує проникність судин. Також, гістамін впливає на багато імунні процеси, включаючи регуляцію Т-лімфоцитів, антитіл і толерантності Т-лімфоцитів.
Гістамін пригнічує експресію Th1-цитокінів та підвищує секрецію Th2-цитокінів, опосередковано через Н2-рецептори. Н4-рецептори не так давно виявлені в кістковому мозку і селезінці, в тонкому і товстому кишечнику. Вони експресуються на еозинофілів, нейтрофілах, огрядних, дендритних та інших імунокомпетентних клітинах [3, 4]. Ефекти активації Н4-рецептора свідчать про важливу роль у формуванні імунної відповіді. Рівень експресії Н4-рецептора змінюється під впливом запальних стимулів [5, 6]. Антагоністи Н4-рецептора мають протизапальну дію [7, 8].
Гістамін в залежності від зв'язування з тим чи іншим рецептором здатний виявляти діаметрально протилежні властивості. Впливаючи на Н2-рецептори, він пригнічує функції нейтрофілів, еозинофілів, базофілів і лімфоцитів, виступаючи при цьому як імуносуперсивний і протизапальний модулятор [9]. Гіпотеза про дуалістичної ролі гістаміну робить молекулярне взаємодія гістаміну з його рецепторами вкрай цікавою мішенню для створення лікарських засобів [2]. Таким чином, можна говорити про значну роль модуляції запалення в патогенетической терапії ГРВІ. Чим вище активність запальної реакції, тим вище інтенсивність цітокіно- (інтер-фероно-, інтерлейкіно-) і антителообразования. Однак метаболіти, що утворюються при надмірній активності імунологічних реакцій, можуть привести до токсичного впливу. Надмірне запалення призводить до розвитку важких форм захворювання та ускладнень.
Проблема терапії вірусних інфекцій далека від остаточного рішення, що обумовлено високою мінливістю антигенних властивостей вірусів, розвитком вторинного імунодефіциту і специфічної спрямованістю більшості лікарських препаратів. Значна роль в противірусної терапії належить системі ІФН, що мають універсальну здатність - придушувати реплікацію багатьох вірусів. ІФН стимулюють відновлення порушеного гомеостазу, надають імуномодулюючу дію, прискорюють лізис інфікованих клітин. Однак застосування чужорідних білків у пацієнтів з алергічними захворюваннями може призвести до сенсибілізації. Переважно використовувати індуктори ендогенної продукції ІФН [10-12].
Останнім роки розроблені і широко використовуються препарати нового класу, що містять антитіла (АТ) в реліз-активної (Р-А) формі. Препарати цієї групи проведені на основі афінно очищених антитіл, а реліз-активність - особливий вид фармакологічної активності, що вивільняється з вихідної речовини в процесі технологічної обробки [13].
Ергоферон (РУ № ЛСР-007362 / 10-290710) - новий препарат, що містить афінно очищені АТ до ендогенних регуляторів ІФН-γ, гістаміну і CD4 в Р-А формі. Реалізація ефектів Ергоферо-на відбувається за рахунок нормалізації функціональної активності і зв'язування ендогенних молекул ІФН-γ, CD4 і гістаміну з рецепторами, а також функціональної активності клітин-продуцентів цих молекул [14, 15]. Завдяки впливає на механізми інфекційно-запального процесу при ГРВІ активним компонентам, Ергоферон має противірусну, антигістамінну і протизапальну діями, що робить його перспективним для оптимізації терапії широкого спектра ГРВІ [14-17].
Ергоферон широко використовується в клінічній практиці для лікування ГРВІ. Дія Ергоферона підтверджено численними експериментальними і клінічними дослідженнями, результати яких представлені і обговорюються в публікаціях провідних вчених і фахівців практичної охорони здоров'я [14-28]. Важливо зауважити, що дослідження з оцінки безпеки та ефективності Ергоферона були проведені відповідно до чинних стандартів вивчення лікарських препаратів і принципами доказової медицини.
Противірусну дію Ергоферона реалізується за рахунок синергічного впливу на систему ІФН в поєднанні з активацією процесів розпізнавання вірусів системою CD4 клітин.
Профілактична та лікувальна ефективність, що входять до складу Ергоферона, Р-А АТ до ІФН-γ при ГРВІ була підтверджена в ході численних контрольованих рандомізованих клінічних досліджень препарату, проведених в провідних медичних установах РФ, а також в країнах далекого і ближнього зарубіжжя [10, 11 , 29, 30]. Доведено, що Р-А АТ до ІФН-γ є ефективним засобом лікування і профілактики ГРВІ також і у дітей з обтяженим соматичним анамнезом, наприклад, з БА і добре переноситься дітьми [31].
Встановлено, що поєднання компонентів комплексного препарату Ергоферон супроводжується посиленням противірусної активності. Результати експериментальних досліджень Ергоферона, проведених в ФГБУ «ГНЦ Інститут імунології» ФМБА Росії, Imperial College London (Великобританія), доводять, що препарат модифікує природну активність інтерферону, має противірусну активність [15, 16, 18, 19]. Так, наприклад, на етапі доклінічних досліджень ефективність Ергоферона вивчалася на експериментальній in vitro моделі респіраторно-синцитіальним вірусу. Результати проведеної роботи довели, що Ергоферон пригнічує реплікацію цього вірусу, і достовірно (РР-А АТ до гістаміну модифікують гістамін-залежну активацію Н1-рецепторів і сприяють профілактиці бронхообструктивного синдрому, зменшують проникність капілярів. Ефект опосередкований впливом на гладкі клітини - Р-А АТ до гістаміну зменшують розвиток анафілактичної реакції і ступінь дегрануляції огрядних клітин. Доклінічні та клінічні дослідження показують, що Р-А АТ до гістаміну є ефективним засобом лечени алергічних захворювань і здатні ефективно усувати алергічні та запальні реакції [2]. У експериментальних дослідженнях показано, що Р-А АТ до гістаміну, що входять до складу Ергоферона, характеризуються протиалергічну, протизапальну, спазмолітичну і протикашльовою діями. Так, наприклад, встановлено, що в порівняльному дослідженні з телфаст Р-А АТ до гістаміну достовірно знижували набряк, викликаний гістаміном (рис. 1) [20]. А на стандартних моделях запальної реакції, викликаної введенням гістаміну, бр адікініна, серотоніну, показано, що Р-А АТ до гістаміну мають протизапальну дію і запобігають розвитку набряку in vivo і гальмування розвитку скорочення гладких м'язів трахеї in vitro. викликаного будь-яким з перерахованих вище медіаторів запалення [20, 21].
Малюнок 1. Вплив Р-А АТ до гістаміну на величину отeка, викликаного гістаміном
Примітка: * - достовірні відмінності з контролем, p
Протизапальна активність Р-А АТ до гістаміну в складі Ергоферона доповнюється результатами впливу Р-А АТ до ИНФ-γ і до CD4 на ЦИТОКІНОВИЙ мережу і регуляцію балансу продукції про- і протизапальних цитокінів [14, 15].
Ілюстрацією протизапальної дії Ергоферона можуть служити дані доклінічного вивчення його протизапальної активності на моделі каррагенінового набряку, які свідчать про те, що при курсовому використанні він достовірно (р
Малюнок 2. Протизапальна активність Ергоферона на моделі каррагенінового набряку
Примітка: * - достовірні відмінності з контролем, p
Отримані при експериментальному вивченні ефективності і безпеки Ергоферона результати неодноразово підтверджені і в ході клінічних досліджень. У подвійному сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні, яке проводилося в 8 медичних центрах РФ, оцінювалася ефективність і безпеку препарату Ергоферон в комплексній терапії ГРВІ у дорослих пацієнтів [23]. Встановлено, що використання Ергоферона в порівнянні з плацебо статистично значимо сприяє противірусної захисту, скорочує тривалість і вираженість лихоманки, забезпечує більш швидке купірування основних симптомів ГРВІ.
У дослідження було включено 66 госпіталізованих пацієнтів, які страждають на хронічні обструктивні захворювання легень, у віці від 19 до 75 років з симптомами ГРВІ. У пацієнтів групи Ергоферона катаральні симптоми і інтоксикація купировались на 1-2 добу. Застосування препарату не супроводжувалося алергічними реакціями та іншими побічними ефектами, що особливо важливо для даної групи пацієнтів.
Проведено багатоцентрове клінічне рандомізоване дослідження Ергоферона (в порівнянні з озельтамівіру) в терапії грипу. Пацієнти спостерігалися протягом 7 діб. Основним критерієм оцінки ефективності був показник нормалізації температури тіла. Лихоманка в групі Ергоферона тривала 2,3 ± 1,2 доби, в групі Озельтамівіру відповідно 2,6 ± 1,3 доби. Виразність загальносоматичних симптомів значно знизилася на третю добу лікування в обох групах. Ефективність застосування Ергоферона порівнянна з озельтамівіру. Небажаних явищ протягом дослідження виявлено не було [25].
Порівняльне дослідження застосування Ергоферона і арбідол при ГРВІ виконано на 108 пацієнтах, які перебували в інфекційному відділенні стаціонару. В ході вивчення виділено три групи: в I і II групах пацієнти отримували відповідно арбідол і Ергоферон, а пацієнти III групи не отримували противірусну та імуно-модулирующую терапію.
Порівнювалася тривалість основних симптомів ГРВІ, адаптаційні реакції організму. Оцінка застосування арбідол і Ергоферона для лікування ГРВІ показала, що, в порівнянні з III групою, дані препарати ефективно купируют основні симптоми захворювання: вкорочують гарячковий період на 1,3-1,5 дня; зменшують тривалість синдрому інтоксикації і катаральні явища на 1,5-2,0 дня, знижують частоту ускладнень, характеризуються добре переноситься [26].
Таким чином, в експериментальних і клінічних дослідженнях підтверджені противірусні, протизапальні та антигістамінні властивості Ергоферона. Ергоферон має доведену терапевтичну ефективність і значущі переваги для практичного використання, оскільки застосування противірусного препарату з комбінованим механізмом дії патогенетично і клінічно виправдано і затребуване в умовах амбулаторної і стаціонарної терапії ГРВІ як у дорослих, так і у дітей.