В процесі коагуляційного гемостазу згортання крові протікає в три послідовні фази. Найбільш складна I фаза - утворення про-тромбіназ.
I фаза - утворення протромбінази
Розрізняють 4 види протромбіназа: тканинну, еритроцитарної, тромбоцитопенія цітарная і лейкоцитарну. Причому 3 останні об'єднані в кров'яну протромбіназа .Тканевая протромбіназа утворюється дуже швидко за 5-10 се-кунд.
При пошкодженні тканин в місці рани в кров потрапляють тканинні тромбопластини. На оголених торцях фосфоліпідних мембран адсорб-ється VII, який взаємодіє з Са 2+ і активується) Комплекс факто-рів VII + IV на фосфолипидах активує фактор X Крім того на фосфолі-
підах адсорбується фактор V. Це призводить до утворення комплексу Xa + V + Ca2 +, в якому активується фактор V. Цей комплекс ензиматичні діє на протромбін, перетворюючи його в тромбін. Тому він називається протромбіназной комплекс Він і завершает- освіту тканинної про-тромбінази.
У більшості тканин цього з'єднання утворюється небагато. Воно рас-ходуется для утворення слідів тромбіну, які викликають в'язкий мета-морфоз тромбоцитів - їх необоротну агрегацію. Ряд тканин містить дуже активний тромбопластин, який викликає утворення значитель-них кількостей протромбінази, а потім і тромбіну. Останній самостійно-тельно забезпечує зупинку кровотечі. Таким чином, / 5а сче ^ ткане-виття протромбінази Здійснюється локальний гемостаз в матці і шлунково-кишкового тракту.
/ Освіта кров'яний протромбінази займає більш значний час, причому воно визначається в основному часом активації фактора. ^ XII, який активується при контакті з поверхнею будь-якої речовини ^^ - 'відрізняється по смачиваемости від ендотелію судин ^ Активаторами фак-тора XII є пошкодження? Г) або змінена внаслідок васкулітів, атеросклерозу, інтоксикації ^ осу ^ ДіСтено стінка, а також імунні комплек-си, ^ дреналін, насичені жирні кислоти, холестерин, тріглецеріди, трипсин та інші речовини. Для його активації не потрібен Са2 +, вона проходить в цитратной або оксалатній плазмі ^ поверховій активатором фактора XII являє-ся калликреин? Рам фактор ХПА, активує прекалікреїн, фактор XI і кро-вяной проактіватор плазміногену. ^ ДСаллікреін активує фактор VII, а також перетворює кининоген в кинин: Під впливом фактораХПа, кініну, іонів Са2 + активується Х1<\Активные факторы ХПа и Х1а образуют ком-плекс - продукт контактной активации. На все эти процессы тратится 5-7 минут. За это время разрушаются эритроциты и тромбоциты. В кровь выхо-дят фосфолипиды и в дальнейшем все процессы развертываются на их по-верхности>Перший комплекс активує фактор IX. Фактор 1Ха і Са2 + акти-вують VIII, а потім всі разом (IXa + VIIIa + Ca2 +) утворюють другий комплекс - кальцієвий. Цей комплекс активує фактор X, який з фактором V і Са2 + утворюють третій комплекс - протромбіназной, що перетворює про-тромбін в тромбін.
Цей шлях утворення протромбінази за участю факторів плазми і формених елементів всередині судини названий внутрішнім (внутрісосуді-простим). На відміну від нього - шлях освіти тканинної протромбінази з навчаючи-с1тіем тканинного тромбопластину - названий зовнішнім. Ці два шляхи, як прави-ло, паралельні, бо при травмі завжди активуються і внутрішньосудинна, і тканинна системи протромбінообразованія.
Поява протромбінази (активного тромбопластину) свідченням-і про завершення першої фази згортання крові. За ланкам механізму об-разования протромбіназа цю фазу можна назвати контактно-калікреїн- кинин-каскадної.
II фаза - утворення тромбіну (тромбінообразованія)
Тромбін утворюється з протромбіну плазми. Цей процес протікає миттєво за 2-5 с.
Велика швидкість цієї реакції пов'язана з тим, що вона відбувається на матриці протромбіназа, адсорбирующих протромбин, який під їх впливав-ням перетворюється в три молекули тромбіну. Цим завершується 2 фаза -тромбінообразованія.
III фаза - перетворення фібриногену в фібрин
Ця фаза протікає в 3 етапи. На першому етапі фібриноген під влия- ^ ням тромбіну розщеплюється на фібрин-мономер і на 2 молекули фиб-рінопептідов А і В.
На другому етапі відбувається полімеризація фібрин-мономера. Цей процес протікає за участю іонів Са2 +, тобто він не є ферментатів-ним процесом. В результаті утворюється фібрин-полімер, в якому молі-кули фібрин-мономера пов'язані неміцними водневими зв'язками. Це гель. Однак він відрізняється поганими механічними властивостями і швидко розчиняється плазміном і трипсином. Звідси він і одержав свою назву -фібрін "S" (soluble), розчинний фібрин.
На третьому етапі з фібрин-полімеру утворюється остаточної фібрин, або нерозчинний фібрин "I" (insoluble). Цей процес відбувається за участю фібрінстабілізірующего фактора - фактора XIII плазми. Він на-ходиться в плазмі, в тромбоцитах, еритроцитах і тканинах. Активується він під впливом тромбіну. Фібріназа додатковими пептидними зв'язками ук-репляться фібрин-полімер, робить його більш міцним і стійким. Волокна фібрину "J" не розчиняються фібринолізином. Процес утворення фібри-на з фібриногену триває всього 2-5 секунд.
Освіта фібрину завершує 3 стадію згортання крові і коагу-ляціонному гемостаз в цілому. Утворився фібриновий тромб називають ще кров'яним, або червоним (тому що в його згустках осідають еритроцити), і він здатний закупорити надовго велика судина.
Таким чином, найбільш складною і тривалою (5-10 хв) фазою коа-регуляції є фаза протромбіназообразованія. Тим часом на 2 і 3 фази потрібно тільки по 2-5 секунд.
Під час згортання крові в пробірці також послідовно обра-ся протромбіназа, тромбін, фібрин. Цих речовин немає в циркулюю-щей крові здорової людини. Якщо ж вони з'являються, це свідчить про початок внутрисосудистом згортання крові. Воно може з'явитися тимчасової захисною реакцією організму, але може спостерігатися більш дли-тельное час при патології. Підвищення згортання крові - гіпер-коагулемія часто закінчується тромбозами, тромбоемболією і ДВС-синдромом (дисемінований, або поширеним внутрішньосудинним згортанням крові).
Навпаки, при повільному освіті протромбінази, тромбіну і фібрину знижується згортання крові, тобто розвивається гіпокоагулемія. Гіпокоагулемія може привести до кровотеч.
Тому оцінка швидкості появи протромбінази, тромбіну і фиб-рина має велике клінічне значення для з'ясування патогенезу крово- точівості і тромбозу, а також для терапевтичної корекції.
Швидкість згортання крові тим більше, чим краще змочуваність поверхні пробірки. У звичайній сухий пробірці кров згортається за 5-7 хвилин, а в сіліконірованной - за 10-20 хвилин. Якщо ж кров долити в про-бирку, яка містить суспензію каоліну, який має максимальну змочува-ваемой поверхнею, то кров згорнеться за 1-2 хвилини. Таким чином, сте-пень контактної активації обумовлена активацією фактора XII.
При дослідженні часу згортання капілярної, маткової і ве-нозной крові було виявлено, що капілярна кров згортається в 2-3 рази, а маткова в 10 разів швидше, ніж венозна кров. Це пов'язано з тим, що капілярна і особливо маткова кров містять у великій кількості тканинний тромбопластин, який перетворюється в тканинну протромбіназа набагато швидше, ніж утворюється кров'яна протромбіназа.
Отже, основними причинами гіперкоагуляції є уско-ширення контактної активації і надходження тканинного тромбопластину в кровоносне русло.
Гіпокоагулемія (подовження часу згортання крові) може бути викликана зниженням концентрації факторів згортання крові (при гемо- філіях і при гіпофібриногенемії), появою циркулюючих антікоагу-лянтов. Так, гепарин паралізує як контактну активацію і наступні фази протромбінообразованія, так і утворення тканинної протромбінази.
І дійсно, при введенні гепарину різко подовжується час згортаючи-ня крові.
Наявність антикоагулянтів в крові має дуже велике значення: вони обмежують процес утворення фібрину, перешкоджають його поширеною-рівняно від місця пошкодження стінки судини по судинному руслу. Серед циркулюючих антикоагулянтів важливе значення мають Антитромбін. Антитромбін по швидкості їх дії поділяються на дві групи. Швидкодіючі Антитромбін - Антитромбін I і II, які дуже швидко інактивують тромбін. Антитромбін I - це фібрин, обла-дає властивостями адсорбувати тромбін і виводити його з реакції. Ан-тітромбін II - глобулін, кофактор гепарину. В даний час Ідентифіка-ства з антитромбіном III, тобто не існує.
Медленнодействующіе Антитромбін - антитромбіну III і IV, кото-які інактивують тромбін повільно, але з постійно наростаючою скоро-стю. Тому їх називають як медленнодействующімі, так і прогресив-ними. Антитромбін III - гамма-глобулін, антитромбін IV - білок - прискорить тель дії антитромбіну III.
Пізніше були відкриті Антитромбін V і VI. Антитромбін V - патолого-ня імуноглобуліни і парапротеїни, інгібірущіе гемокоагуляцию на різних стадіях і перш за все фібрінообразованія. Антитромбін VI - продукти фібринолізу і фібріногеноліза, тобто продукти розщеплення фібрину і фібриногену плазміном. Вони гальмують дію тромбіну на фібриноген, перешкоджають полімеризації фібрин-мономеру.
Після детального вивчення властивостей антитромбіном все антікоагулян-ти стали класифікувати за механізмом освіти в організмі.
Первинні антикоагулянти синтезуються в організмі як само-самостійні відокремлені речовини і постійно з певною швидкістю надходять в кровотік. Там вони взаємодіють з активними факторами коагуляції і нейтралізують їх. Первинні антикоагулянти не діють на неактивні форми факторів згортання крові / проферменти, прокоагу-лянти /. До первинних антикоагулянтів відносяться: антитромбін III, гепарин, альфа2-макроглобулин, контактний інгібітор, інгібітор комплементу-1, антікефалін (ліпідний інгібітор Токантіс), антіпротромбінази і ін.
Антитромбін III - гамма2-глобулін. Мм = 64000. Утворюється в пече-ні. Це потужний природний антикоагулянт. На його частку припадає 70-90% всієї антітромбіновой активності крові. АТщ виконує роль основ-ного плазмового кофактора гепарину. Він активний лише в присутності ге-Парина. Гепарин перетворює його з прогресивного антикоагулянту в Інги-бітор негайного, швидкого дії. Інгібіторна активність АТщ в присутності гепарину зростає в 50-100 разів. АТщ інактивує тромбін, фактори ХПА, XIa, Xa, IXa, VIIa, фібринолізин, калікреїн. Разом з тим, здатність гепарину сповільнювати згортання крові і инактивировать вітром-бін і інші фактори гемокоагуляції в значній мірі залежить від со-тримання в крові АТШ: чим менше його в плазмі, тим менш ефективний ге
Парин. Для ефективної дії гепарину в крові повинно бути не менше 50% АТ, ".
Гепарин за рахунок сульфатованих угруповань володіє сильними кислотними властивостями і потужним негативним зарядом. За рахунок цього заряду гепарин має велику реактивної здатністю, взаємодії-ет з тромбоцитами і білками плазми. З фибриногеном, плазміном і адренало-лином утворює комплекси, що володіють антикоагулянтну і фібріноліті-ного діями. У малих концентраціях інгібує реакцію між факторами IX, VIII і 3, аутокаталіческую активацію тромбіну і дію фактора X. В високих концентраціях інгібує коагуляцію у всіх фазах, в тому числі і утворення фібрину під впливом тромбіну. Гальмує агре-гацію тромбоцитів і виділення з них серотоніну. Стимулює фибрино-ліз, пригнічує активність гіалуронідази, знижує проникність судин, гальмує реакцію антиген-антитіло, є протизапальним, про-тівоболевим і головним засобом лікування інфаркту.
Екзогенний / введений в організм / гепарин інактивується в основ-ному печінки, але близько 20% виділяється з сечею. Тому після призначення його хворим з ураженнями печінки і нирок необхідно стежити за ефек-тивностью лікування і зменшувати його дози. Антагоністом гепарину є протамін.
А2-макроглобулин. Це гликопротеид. Він повільно пригнічує вітром-бін, калікреїн, плазмін та трипсин. На його частку припадає 3,5% загальної антітромбіновой активності крові.
Контактний інгібітор / анти-XI /.Ето - глобулін - специфічний інгібітор XI.
Інгібітор комплементу-I - пригнічує фактори XI, XII, калікреїн. Активність контактного інгібітора і інгібітора комплементу грає су-громадської роль в попередженні та обмеження тромбозів, особливо ве-нозний.
А2-антитрипсин інактивує фактор XI, тромбін, плазмін.
Ліпідний інгібітор Токантіс / антікефалін / представляє сфін-гоміелін, або фосфоінозін. Він пригнічує фактор 3 тромбоцитів, еритро-цітін, кефалин. Порушує як зовнішній, так і внутрішній механізми вітром-бообразованія.
Вторинні фізіологічні антикоагулянти утворюються з факто-рів згортання і інших білків в результаті їх протеолізу в процесі ге-мокоагуляціі і фібринолізу. Це «відпрацьовані» фактори згортання крові і їх фрагменти.
Антитромбін I - фібрин, адсорбує і перетворює тромбін в неактивну форму - метатромбін.
Метафактор V - Ас-глобулін, який після участі в коагуляції набуває властивостей анти-Х.
Фібринопептиди - продукти розщеплення фібриногену тромбіном.
ПДФ (ATVi) - продукти розщеплення фібриногену і фібрину плазми-ном. ПДФ гальмують полімеризацію фібрин-мономеру, роблять фібриноген недоступним впливу тромбіну, інгібують фактор IX, фібриноліз та агрегацію тромбоцитів.
Крім фізіологічних / регулярних / антикоагулянтів в крові при патології можуть утворюватися потужні імунні інгібітори згортаючи-ня крові, що є специфічними антитілами проти того чи іншого фактора. Такі антитіла можуть вироблятися проти будь-яких факторів згортання крові, але найчастіше в клініці зустрічаються інгібітори факторів VIII і IX.
Нарешті, при аутоімунних процесах і при парапротеінеміі в крові можуть накопичуватися патологічні білки, які інгібують або тромбін / ATV /, або фактори Ха, П. Va Ці парапротеїни часто блокують адгезивної-агрегаційну функцію тромбоцитів і одночасно підвищують в'язкість крові, викликаючи розлади мікроциркуляції.
Основне призначення появи вторинних антикоагулянтів - забезпе-чення самообмеження згортання крові. Завдяки цьому процес свер-вання крові протікає локально, а не призводить до масивного внутрісосу-дист згортання.
Особливо різко зростає концентрація антикоагулянтів при стресі, коли розвивається гіперкоагулемія. Цим самим попереджається внутрішньо-судинне згортання крові.