Механізм анестезуючого ефекту
Згідно ряду проведених досліджень, зазначимо, що місцево анестезуючі засоби при контакті з чутливими нервовими закінченнями або провідниками викликають втрату чутливості - анестезію. Вони зменшують або повністю усувають потік імпульсів з місця хворобливих маніпуляцій в центральну нервову систему, при цьому біль знімається без виключення свідомості і зберігається контакт пацієнта з лікарем. Механізм анестезуючого ефекту відзначається при гідролізі солей і звільнення підстав, які, накопичуючись в мембранах, блокують входить Na-ток в фазу збудження. Заряд мембрани стабілізується, що призводить до припинення генерації збудження, а також блокаді проведення потенціалу дії по нервовому волокну. Можлива також конкуренція з іонами кальцію, а також підвищення поверхневого натягу фосфоліпідів мембран нервових волокон за рахунок зниження іонної проникності мембран аксона. В результаті імпульси, перш за все, больові, з периферії в центральну нервову систему не надходять, що дозволяє безболісно проводити травматичні маніпуляції і операції. Місцеві анестетики мають і резорбтивного дією, що розширює їх анестезуючий ефект і показання до призначення (ниркові та печінкові кольки, ендартеріїти, виразкова хвороба шлунка, тахіаритмії і ін.).
Місцеві анестетики є слабкими підставами, погано розкладаються у воді, тому застосовують їх у вигляді кислих водорозчинних солей (наприклад, гидрохлоридов), які легко дифундують в усі тканини, але не мають місцево анестезуючою активністю, повертається після гідролізу солі в тканинах: звільняється анестетик-підставу , добре розчинний в ліпідах, якими багата нервова тканина. Більшість місцевих анестетиків має константу дисоціації 7,7-7,8, тому гідроліз можливий тільки в лужному середовищі (при рН не нижче 7,4). В умовах запалення, що супроводжується локальним, тканинним ацидозом, ефект місцевих анестетиків знижується, тому що утруднено гідроліз солі і звільнення анестетика-основи (особливо новокаїну, що має константу дисоціації 8, 9).
Активація і інактивація мембранних каналів пояснюється конфірмаціоннимі змінами структури мембран. Іони Са ++ регулюють ці процеси за рахунок взаємодії з рецепторами. Місцеві анестетики виступають як конкурентні антагоністи Са ++. Заряд мембрани стабілізовано, хвиля збудження наштовхується на цю ділянку, загасає, перестає генерувати збудження сусідніх ділянок мембрани. Порушується генерація потенціалу дії і проведення припиняється. Місцеві анестетики є «стабілізаторами мембрани». Цей анестезуючий ефект характерний і для мембран міокарда, на ньому засноване противоаритмическое дію місцевих анестетиків. Місцеві анестетики діють на всі волокна: чутливі, рухові, вегетативні. Спочатку діють на волокна маленького діаметру. Чутливість вимикається в наступному порядку: больова, смакова, температурна, тактильна. Больова чутливість проводиться по безміеліновим і тонким мієлінових волокнах. Больова чутливість зникає першої, так як волокна, які проводять больову чутливість, мають маленький діаметр. Мієлінова оболонка є перешкодою для дії місцевих анестетиків (за винятком перехоплень Рантьє). Для припинення проведення по міелінізорованним волокнам необхідно, щоб блокада поширилася на 3 послідовних вузла (чим товще нерв, тим більше відстань між вузлами). У загальному вигляді молекула анестетика включає 3 функціональних фрагмента: ароматична структура, проміжна група, аминогруппа. Ароматична група липофильная, визначає здатність проникати через мембрани. Проміжна група - амидная або ефірна. Місцеві анестетики з ефірним зв'язком швидше руйнуються, тому що в організмі багато ферментів-естераз (кров, печінку, тканинні рідини).
Щоб анестезуючий ефект досяг нервових волокон, розташованих в м'яких тканинах, він повинен перейти в неіонізовану ліпоідорастворімую форму, так як в тканинах середу слабощёлочная. Рецептори для місцевих анестетиків, з якими найбільш активно зв'язується іонізована форма, розташовані на внутрішній стороні клітинної мембрани. Однак, для трансмембранного перенесення необхідна неіонізовану форма. Перш ніж місцевий анестетик вступить у взаємодію з рецептором на мембрані нервового волокна, він переходить в іонізовану форму (в епіневрії). У вогнищі запалення рН зрушено в кислу сторону, місцевий анестетик переходить в іонізовану форму, погано проникає до нервового волокна, тобто неефективний. Проведення імпульсів вздовж нервових волокон відбувається за рахунок зміни електричного градієнта через мембрану нервової клітини. У свою чергу, це зміна обумовлена рухом іонів, зокрема, натрію і калію через мембрану.
Ділянка дії анестезуючого ефекту місцевих анестетиків включає натрієвий канал мембрани нерва. Дослідження частотно-залежною блокади провідності призводять до висновку, що внутрішня частина натрієвого каналу є сполучною ділянкою для місцевих анестетиків. Наприклад, величина придушення потенціалу дії за допомогою таких агентів, як лідокаїн, безпосередньо пов'язана з частотою нервової стимуляції. У спокої канал закритий, так що ні іони натрію, ні молекули препарату не можуть проникнути в нього. Стимуляція нерва відкриває канал, дозволяючи іонів натрію пройти всередину. Із завершенням фази деполяризації перш, ніж повернутися в закритий стан спокою, канал проходить фазу інактивації. У міру зростання частоти стимуляції, натрієві канали залишаються у відкритому стані протягом більш тривалих періодів. Отже, при більш високій частоті стимуляції агент місцевого анестетика, який дифундувати через мембрану в аксоплазме, має кращу можливість проникнути всередину натрієвого каналу.
Дифузія місцевого анестетика через нервову оболонку і мембрану до своєї ділянки дії є важливим аспектом блокади нерва і пов'язана зі ступенем іонізації різних препаратів. У розчинах місцево анестезуючі агенти існують як незаряджені молекули і позитивно заряджені катіони. Відносна пропорція незаряжённих підстав до зарядженим катіонів залежить від pKa конкретного місцевого анестетика і pH розчину і визначається рівнянням Хендерсона-Хассельбаха, а саме:
Оскільки pKa постійний, співвідношення фракції вільних підстав і фракції заряджених катіонів залежить від pH розчину місцевого анестетика. У міру зниження рН розчину рівновага зсувається в бік заряджених катіонних форм, і з вільних підстав проводиться більше катіонів. Навпаки, при збільшенні рН рівновагу зсувається в бік форм вільних підстав. Незаряжённие підстави і заряджених катионная форма місцевого анестетика однаково важливі в процесі проведення блокади.
У підсумку зазначимо, що підстава, але не катионная форма, легко дифундує через нервову оболонку і мембрану в аксоплазме. У ній встановлюється нова рівновага між підставами і катіонами, і заряджені катіони зв'язуються на рецепторном ділянці в натриевом каналі, пригнічуючи натрієву провідність. На мій погляд, катіони грають величезну роль в блокаді провідності, вільні підстави можуть також вносити свій вклад, обумовлюючи розширення мембрани нервової клітини, фізично змінюючи натрієвий канал шляхом обструкції натрієвих пір і, таким чином, також блокуючи натрієву провідність. Слід пам'ятати, що на всі ці параметри надає досить великий вплив організм пацієнта, з його індивідуальної толерантністю до даного фармакологічному засобу, специфічними місцевими реакціями роздратування на загальний хворобливий пошкодження (вкалування голки), загальна або локальна гіпертермія. Важливо пам'ятати про те, що в запалених тканинах середу кисла, pH зазвичай нижче 6,5-6 і такого гідролізу солі анестетика не відбувається, анестетик в формі підстав не накопичується в достатніх кількостях.
анестетик дикаин новокаїн хімічний